靶向蛋白降解技术是近年来药物研发领域的一项革命性突破，其核心原理为通过双功能小分子化合物（如PROTACs或分子胶）将目标蛋白与细胞内的泛素-蛋白酶体系统和溶酶体进行物理性偶联，从而实现对致病蛋白的精准清除。这类分子通常由两部分组成：一端是结合目标蛋白的配体，另一端是招募降解相关蛋白（如E3泛素化连接酶）的配体，中间通过化学连接链桥接。当双功能分子同时结合目标蛋白和降解相关蛋白时，会形成三元复合物，触发目标蛋白的降解下游途径，最终实现目标蛋白的清除。
 

相较于传统小分子抑制剂通过“占据驱动“的抑制作用，靶向降解技术采用“事件驱动“模式，具有显著优势：可靶向传统“不可成药“蛋白（如非酶、非受体类靶点）；能够彻底消除蛋白功能，而非暂时抑制；对耐药突变体仍可能有效。与前药策略类似，内源性物质不仅为目标蛋白提供了丰富的配体库，例如，针对雄激素受体的PROTAC药物ARV-110是首个进入临床试验的PROTAC，使用雄激素受体的内源性配体类似物（如恩杂鲁胺衍生物）与CRBN配体连接，用于前列腺癌治疗。同时, 内源性物质也为招募降解相关蛋白（如E3泛素化连接酶）的配体提供了多种多样的天然结合模式库, 例如, 有研究者利用基于活性的蛋白质谱技术发现RNF4和RNF114的内源性配体, 扩展了PROTAC的E3选择范围.。
 

出自《化学修饰内源性物质的成药性研究》作者：袁涛, 肖苏龙, 周德敏。