亨廷顿病动物模型的局限性与研究进展2025-12-05 08:46:03
亨廷顿病是一种常染色体显性遗传疾病，其病因是亨廷顿基因中CAG三核苷酸重复序列的异常扩增，导致其编码的HTT蛋白N端带有一段异常延伸的多聚谷氨酰胺片段，即产生突变型亨廷顿蛋白。HD的临床表型主要包括舞蹈样运动、进行性认知功能障碍及精神行为异常。流行病学数据显示，HD的发病率约为1/万，其典型发病年龄集中在30~50岁，另有5％~10％的病例在20岁之前发病，被称为青少年型HD。正常人群中，HTT基因的CAG重复序列为10~35次，而HD患者通常超过36次，并且CAG重复次数的增加通常导致发病年龄提前及病程进展更快。HD的主要病理特征为选择性神经元变性，尤以纹状体中型棘状神经元退化最为显著。mHTT异常聚集是驱动HD神经退行性病变的核心因素，其通过引发细胞自噬功能障碍、线粒体功能失调及氧化应激等多个病理过程，最终导致神经元死亡。不仅如此，野生型HTT在突触功能中发挥多种关键的调控作用，其基因突变则导致突触连接减少及神经网络退化，进一步加剧运动、认知及情感障碍。目前，HD的治疗策略仍局限于对症支持性治疗，且现有药物不良反应大，如丁苯那嗪能较好地控制舞蹈样症状，但也可导致帕金森样症状，加重抑郁和自杀倾向。迄今为止，尚无可延缓HD病程进展的治疗措施。
既往常用于HD研究的动物模型包括R6/2小鼠、YAC128小鼠等，这些模型通过表达mHTT基因，部分重现人类HD的核心病理特征，在疾病机制解析和临床前药物筛选中发挥了重要作用。然而，模式动物与人类大脑之间存在着显著的种属差异，这限制了其对人类特异性病理过程的精准模拟。
出自《人诱导多能干细胞与脑类器官技术在亨廷顿病研究中的应用》作者陈星伊，刘妍，尤卫艳。
