缺氧诱导因子1α是细胞感知缺氧的重要因子，缺氧状态下，HIF-1α进入细胞核，己糖激酶、乳酸脱氢酶A的表达被上调，氧化磷酸化转变成糖酵解，细胞在维持ATP供给的同时产生大量乳酸，乳酸通过G蛋白偶联受体81激活巨噬细胞内的NF-κB通路，巨噬细胞向M1表型极化，IL-1β、TNF-α等炎症因子被释放。这些炎症因子反过来作用于软骨细胞与滑膜成纤维细胞，NF-κB通路被激活，HIF-1α的表达与稳定性被提升，糖酵解进一步增强，AMP活化蛋白激酶被抑制，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1被激活，线粒体功能障碍和糖酵解增强。这种从氧化磷酸化向糖酵解的代谢转换，主要由AMPK与mTOR两大信号通路共同调控。
 

AMPK在能量应激状态下被激活，通过抑制mTORC1来维持代谢稳态，而在骨关节炎软骨细胞中，AMPK活性下降、mTORC1过度活化，导致氧化磷酸化被抑制、无氧糖酵解代偿性增强。近年来研究发现，通过AMPK依赖性途径抑制mTORC1信号，可有效逆转IL-1β诱导的葡萄糖摄取增加和软骨细胞1型葡萄糖转运蛋白表达上调，恢复线粒体膜电位并降低线粒体活性氧水平，从而改善骨关节炎软骨细胞的炎症性代谢重编程和线粒体功能障碍。进一步研究显示，这种mTORC1介导的代谢转换不仅影响能量代谢，还促进了MMPs的产生和细胞外基质的降解，加速了骨关节炎的病理进程。
 

出自《骨关节炎微环境中的力学-免疫-代谢-血管交互机制及再生医学干预策略》作者莫学燊，曾平，郑海波。