干细胞疗法的临床实验研究2021-09-01 10:01:37
目前,干细胞疗法的临床实验“干细胞修饰”和“i PSCs”理论都进入迷茫,在心肌细胞和神经系统细胞的研究中,研究者的确进入了莽莽群山峻岭,发现的无穷尽引起我们对大自然的敬畏。等到干细胞“密钥”发现或许已天荒地老。我们怎能忘记最初获得大自然之完美礼物的“惊艳”感受:未经修饰的扩增干细胞曾经令人激动的修复重建能力。实际上异基因细胞治疗的免疫排斥问题、不易感染特性确认后,干细胞的应用瓶颈就已经安全敞开了。十余年大量临床实验也证明了间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)的低免疫原性。MSCs免疫原性低,以往考虑主要与组织相容性复合体 MHCⅠ低表达,MHCⅡ类分子、Fas 配体及共刺激分子 B7-1(CD80)、B72(CD86)、CD40L、CD40 等不表达有关。在体外试验中,将 MSCs 与各类包括同种或异种T细胞共培养后并不能引起 T 细胞的增殖,即使加入 IFN-γ 诱导 MSCs 表达完整的 MHCⅡ类分子后,或者是在混合淋巴细胞中培养,或有丝丝裂原 PHA(植物血凝素),或者 Con A(刀豆蛋白)刺激下,仍未见免疫应答,充分表明 MSCs 的低免疫原性。同时在混合淋巴细胞反应中提供B7-1、B7-2、CD40L、CD40 等共刺激因子后,未能引起免疫应答。Krampera 等在体外试验时发现,MSCs 无论是对初始 T 细胞还是对记忆性 T 细胞,均有抑制作用。对比骨髓间充质干细胞,人脐带来源间充质干细胞显示出更低的免疫原性,未分化和分化的人脐带来源间充质干细胞可以作为细胞基础治疗,因为允许更大程度 HLA 误配而无移植物抗宿主病,而骨髓间充质干细胞则不行。目前对间充质干细胞在体外的免疫原性研究主要是通过检测细胞免疫表型,即主要组织相容性复合体、外周血 T 淋巴细胞 CD4 和 CD8 的表达,还有间充质干细胞与淋巴细胞共培养对淋巴细胞增殖的抑制作用。对间充质干细胞在体内的免疫原性研究是观察间充质干细胞移植后的去向和成活率,以及对宿主免疫系统的激活情况。
MSCs 的免疫调节是多种细胞因子与免疫微环境综合作用的复杂的网络体系。体外实验表明,MSCs 可显著抑制由丝裂酶原或单克隆抗体刺激外周血单个核细胞(PBMCs)引起的 T 淋巴细胞增殖。进一步地的研究结果表明,MSCs对B淋巴细胞、自然杀伤性细胞(NK)、树突细胞(DC)、中性粒细胞等都有明显的免疫调节作用。脐血来源的 MSCs 保留了向成骨、脂肪、软骨及神经元细胞、肝细胞、骨骼肌细胞分化的多向分化潜能。Del Fattore 等研究发现,与脐带血和骨髓来源的 MSCs 相比,脂肪组织来源的 MSCs 并不能阻止胶质母细胞瘤细胞的生长,同时脂肪组织来源的 MSCs 则是抑制黑素瘤细胞生长的理想选择。而肌源性间充质干细胞在调节成肌细胞增殖方面尤其有效。由此可见,干细胞是免疫细胞的管理者。等到干细胞“密钥”发现可能已天荒地老。当胚盘形成,卷屈发育形成器官时,曾经的胚胎干细胞已深藏其中,或休眠,或老化,这些未经修饰的干细胞作用还在等待我们研究发现。应用其对老化细胞温润有限的再生修复,将成为我国日益老化社会新的需求。
临床实验还在不屈不挠地进行着,就在 Nature 杂志将东京大学 RIKEN 发育生物学中心的小保方晴子2篇STAP论文撤稿的2个月后,另一个项目:iPSCs 获批临床试验,1 例患有眼部疾病的患者将成为世界上第一例接受 i PSCs 治疗的人。2016 年 10 月 10 日,全球首例利用iPSCs 治疗猴子心脏病见效果。Nature 发表一项新的研究中,日本研究人员在实现器官再生中取得重要进展,利用猴子皮肤细胞产生的干细胞使 5 只患病猕猴受损的心脏再生。在心脏领域,c-Kit+ 细胞集治疗潜力与争议性于一身,仍然是目前心脏干细胞研究领域的热点问题之一。大繁既大简,也可能就是干细胞的“密钥”,世界已看到即将沐浴人类的光辉。
出自《干细胞疗法—喜忧参半的前景展望》作者刘晓燕.
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