iPSCs干细胞疗法治疗 1 型糖尿病的原理2021-09-06 09:00:37
PSCs 治疗 1 型糖尿病属于再生医学范畴,其基本原理是将体细胞逆转为早期未分化的多能干细胞,再经各种细胞因子处理以模仿胚胎细胞的生长发育过程,诱导其成为具有分泌胰岛素功能的胰岛 β 细胞。 与胚胎干细胞不同,iPSCs 只能形成新的组织和器官,而不能形成新的个体,所以能够避免潜在医学伦理问题,且因细胞来源于患者本身,所以还可减少或完全避免免疫排斥反应。IPSCs 疗法治疗 1 型糖尿病的操作流程为：首先通过过表达聚体结合转录因子 3 ／ 4、性别决定区盒 2 因子、Krüpple 样因子 4 以及 c-Myc 四种转录因子将体细胞转化成具有多种分化能力并能够自我更新的原始干细胞,然后利用化学药物或纯化的细胞因子调节各种多能干细胞的生存通路和分化通路,包括节点激活素信号通路、Wnt 通路、视黄酸信号通路、Hedgehog 信号通路、成纤维细胞生长因子通路、表皮生长因子通路、骨形态发生蛋白通路以及Notch 信号通路等。在各种信号通路的影响下,多能干细胞从最初的原始状态逐步分化成为内胚层细胞、原始肠管细胞、后前肠细胞、胰腺内胚层细胞、内分泌前体细胞,最后分化成为胰岛 β 细胞。 以上过程需要在体外对细胞进行诱导分化,并根据不同分化阶段细胞的表面细胞标志物鉴定、筛选以及纯化分化后的克隆株,避免在任何分化步骤中出现非目标细胞而导致分化效率降低,或因不受控制的增殖造成严重的不良反应,移植后患者还需接受严格的评估以判断移植是否成功以及有无严重的不良反应,如非胰岛 β 细胞异常增殖所形成的肿瘤,或胰高血糖素、生长抑素等非胰岛素激素的异常升高等。
由于 iPSCs 疗法体外诱导过程复杂,目前利用 iPSCs 治疗 1 型糖尿病仍停留在实验室阶段。Pellegrini 等[12]利用人类来源的 iPSCs 在体外诱导分化成为胰岛 β 细胞,随后将其移植到小鼠体内,结果发现,移植的细胞对体内葡萄糖水平有反应。来自中国和日本的课题组成功地从 iPSCs 诱导出具有胰岛素分泌功能、可感受人体血糖水平并进行反应的细胞,且移植后可在短期内维持小鼠的正常血糖水平。 由于 iPSCs 强大的分化能力,即使非常严格控制细胞的分化类型,移植分化终末端的细胞可能还会出现不受控制的增殖并形成肿瘤,也可能产生胃泌素或生长抑素等其他胰岛细胞相关激素。 若出现这些不良反应,相较于传统疗法,iPSCs疗法的弊端可能大于治疗本身获益,故对于 iPSCs治疗 1 型糖尿病还需要更深入的临床前研究以增加其安全性和可靠性。
出自《干细胞治疗 1 型糖尿病的研究进展》作者吴珊珊,顾俊菲，张永明
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