Gross等于1989年证实基因修饰的细胞毒性T淋巴细胞可以杀死肿瘤细胞。CAR是由细胞外单链可变片段、跨膜结构域、基于免疫受体酪氨酸的活化基序和共刺激信号的细胞内部组成的合成受体。scFv 负责识别和结合肿瘤细胞表面表达的肿瘤相关抗原，跨膜结构域在T细胞活化、增殖、持久性和细胞毒性中起关键作用。CAR 的结构与TCR类似，但其scFv识别TAA，不依赖于主要组织相容性复合物 ，并靶向肿瘤细胞表面表达的多种抗原，包括蛋白质、碳水化合物和神经节苷脂。
 

CAR-T细胞识别并结合TAA，诱导构象改变，将结合信号转导到CAR-T细胞内，通过CD3ζ结构域和共刺激结构域的激活信号激活CAR-T细胞，导致细胞因子释放和转录因子表达，促进T细胞增殖和持久性存活，并最终诱导针对肿瘤细胞的细胞毒活性。CAR-T 细胞由于共刺激结构域的不同而分为 3代：第 1 代 CAR-T 细胞作为单个激活结构域仅包括细胞内基序中的激活信号CD3ζ链（CD3ζ）或Fc受体γ（FcRγ），导致基于scFv特异性的T细胞活化和细胞毒性；第2代CAR-T细胞包括来自共刺激分子的信号转导结构域（如CD28，41BB或OX40），其中CD28是第2代 CAR-T 细胞最常用的分子之一，可以促进白细胞介素-2分泌并改善 T 细胞活性；第 3 代 CAR-T 细胞在 CD3ζ 和 CD28 等共刺激因子的基础上，添加了额外的共刺激结构域，以进一步增强信号转导能力[17]。目前正开发的第4代CAR-T细胞将IL-12添加到第2代构建体的碱基中，其被称为通用细胞因子介导的杀伤的重定向 T 细胞。
 

TRUCKs活化可激活和吸引先天免疫细胞以消除靶病变中的抗原阴性癌细胞。最近开发的第4代CAR-T细胞（或TRUCKs）涉及两个单独的转基因，第1代，第2代或第3代CAR-T细胞与连接细胞因子（如IL-12）的T细胞激活反应启动子同时表达。因此，T 细胞活化后可产生高水平的IL-12，具有调节局部微环境的作用并有助于CAR-T细胞发挥功能。
 

目前，CAR-T细胞通过靶向CD19，CD20或CD22治疗B细胞恶性肿瘤已经取得了显著的效果，包括 B 细胞急性淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和霍奇金淋巴瘤，其中CD19特异性CAR-T细胞取得了令人瞩目的成功。来自几个机构的临床试验对CAR-T细胞治疗B-ALL进行评估，得到完全缓解率为70％~94％。这不仅即将转变B细胞恶性肿瘤的治疗方式，而且强烈地推进了CAR-T干细胞疗法在实体瘤中的进展。在实体肿瘤中，CAR-T细胞的靶标，即TAA，包括癌胚抗原，碳酸酐酶IX，叶酸受体α，二甘油甙GD2，人表皮生长因子受体2，间皮素，成纤维细胞活化蛋白表皮生长因子受体VIII，L1细胞黏附分子，黏蛋白 ，黏蛋白，前列腺特异性膜抗原等。使用 CAR-T 细胞疗法是治疗实体肿瘤的一种新方法，虽然尚未达到理想的结果，但仍然是一种有前景的治疗策略。
 

出自《嵌合抗原受体T细胞疗法在乳腺癌中的应用进展》作者张晴，丁波泥，钱立元.