CAR-T细胞过继疗法是一种修饰细胞表面的策略2023-01-06 08:48:35
用编码新蛋白的基因转染细胞是一种直接的细胞表面工程策略,也可以通过基因敲除的方式消除细胞膜表面特定分子的表达来达到操控细胞行为的目的相对于其他几种膜表面修饰策略,经过基因工程修饰的细胞膜是最为稳定持久的。其不足之处在于基因转染的复杂性、效率问题及临床安全问题。在真核细胞中,可以通过将编码感兴趣的蛋白质表位的基因附加到编码适当的先导序列和跨膜结构域的基因上来完成。例如,Rieder等人在早期首先利用这种技术在真核细胞表面表达由病毒结合抗体和膜相关分子ICAM1组成的融合蛋白。该表位作为一种新的细胞表面受体, 赋予宿主细胞选择性感染口蹄疫病毒的能力。近年来不断发展的CAR-T细胞过继疗法也是一种典型的利用基因操纵来修饰细胞表面的策略。来自患者血液的T细胞在体外被工程化,以表达针对特定肿瘤抗原的人工受体。利用基因转染使T细胞膜表面表达类似T细胞抗原受体的分子, 即嵌合抗原受体,能够特异性地识别肿瘤相关抗原如CD19,经体外扩增后回输到患者体内, 达到靶向杀伤CD19高表达肿瘤细胞的目的. 随着基因编辑技术的不断发展和对CAR分子的不断完善,近年来CAR分子的结构也不断发展。CAR分子由胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域组成. 胞外结构域由抗体重链可变区和轻链可变区连接而成的单链抗体组成;胞内结构域由可介导TCR活化信号转导的CD3ζ结构域组成, 并含有1个或2个共刺激结构域如CD28,4-1BB,CD27等,可增强细胞的增殖、持久性和有效性。在这基础之上,也有将编码免疫调节的细胞因子如白介素12的基因融合到CAR-T细胞之上的第四代CA。表达CAR的T细胞的优势在于可以特异性识别抗原分子,不涉及MHC限制性,胞内域连接有共刺激分子,介导T细胞的活化,促进T细胞的增殖和细胞因子的释放, 能够在宿主体内长期存活并不断发挥作用。目前,越来越多的CAR构建方案涌现, 如双特异性CAR、串联CAR、抑制性CAR、通用型CAR、CRISPR编辑CAR等, 为肿瘤患者提供了进一步治疗的希望,有着广阔的发展空间。
出自《细胞表面工程的策略及应用》作者黄裕乔, 王本.
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