非基因编辑型溶瘤病毒 非基因编辑病毒主要以 M1 病毒、呼肠孤病毒、新城疫病毒为代表。M1 病毒在动物实验中对多种肿瘤有治疗效果。通过尾静脉将 M1 病毒注射到小鼠模型中，发现其颗粒主要集中在肿瘤组织，能有效抑制肿瘤生长。并且与抗癌药物含缬酪肽蛋白抑制剂联用可显著增强 M1 病毒的抗肿瘤活性，增幅高达3600倍 。
 

呼肠孤病毒可以特异地在 Ras 信号通路激活的肿瘤细胞中包装复制，且不影响人体正常细胞，已被用于多种肿瘤的治疗。多个临床Ⅰ期和Ⅱ期的试验结果显示，呼肠孤病毒可以有效控制肿瘤细胞生长，并且在 II 期临床试验中几乎未观察到3 ～ 4 级不良反应，患者出现最多的不良反应为发热（约 86％），还有部分患者表现出寒颤、肌痛、疼痛、疲劳和恶心等症状 [4-8]。2017 年，一项利用Reolysin 治疗晚期转移性乳腺癌患者的临床 II 期研究数据表明，在与紫杉醇联用治疗的患者中，总生存期从 10.4 个月延长到 17.4 个月，Reolysin获得美国 FDA 快速通道批准用于转移性乳腺癌联合治疗。作为一款可以通过静脉注射的溶瘤病毒治疗药物，Reolysin 的临床应用对溶瘤病毒抗肿瘤药物的研发具有里程碑式的意义。
 

新城疫病毒是感染禽类神经系统和呼吸系统的病毒，可特异性的在哺乳动物的肿瘤细胞内复制，同时产生抗肿瘤细胞因子而促进肿瘤细胞坏死。目前已经应用于临床试验研究的代表性药物，主要有 PV701 和 NDV-HUJ[9-10]。肿瘤细胞由于缺乏干扰素介导的抗病毒反应，无法像正常细胞一样清除病毒颗粒，而 PV701 可以特异性地在肿瘤细胞中复制进而裂解肿瘤细胞。2002 年在一项静脉注射 PV701 治疗 79 例实体瘤患者的Ⅰ期临床试验中发现，患者在第一次给药后出现的流感样症状随着后续治疗的延续，不良反应次数和反应程度均降低。在较高剂量水平时疗效显著，无进展生存时间为4 ～ 31个月。
 

治疗 11 个月后通过电子显微镜观察 1 例患者的肿瘤组织，发现了 PV701颗粒从肿瘤细胞膜释放的证据；同时通过组织学检查观测到肿瘤组织中有明显的 T 淋巴细胞、浆细胞浸润 。在对 11 例恶性神经性肉芽肿患者使用 NDV-HUJ 株治疗的临床试验中，有 1 例患者在3 个月内病情得到完全缓解，其余患者均未出现恶化现象，也没有严重的不良反应发生，在患者的尿、血液、唾液以及肿瘤切片上均能检测到该病毒。Schirrmacher 等开发了一种双特异性抗CD28 融合蛋白（bsHN-CD28），并将之与疫苗ATV-NDV 连接。这种病毒修饰的自体肿瘤细胞疫苗在结肠癌患者肝转移切除后的Ⅰ期治疗中显示出治疗效果。在对 14 例晚期结直肠癌患者进行了以 bsHN-CD 28 为载体的 ATV-NDV 疫苗治疗后无严重不良反应记录。所有患者在 5 次治疗中至少有 1 次表现出抗肿瘤的 T 细胞免疫反应。
 

出自《溶瘤病毒在肿瘤治疗中的研究进展》作者黄慧雅，陆荫英，谢震。