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肿瘤类器官模型的建立与探索2021-10-22 08:44:23

近年来,随着体外3D细胞培养技术(如类器官培养技术)的出现,研究者们试图采用新的肿瘤模型来克服传统肿瘤模型的弊端。肿瘤类器官模型为癌症研究和治疗提供了可靠的模型,特别是为个性化癌症治疗开辟了新的视野。肿瘤来源的类器官是源自组织或肿瘤特异性干细胞的三维组织细胞簇,它可模拟体内肿瘤的特征及肿瘤细胞异质性。最早从癌症组织中建立类器官的研究人员之一是Sato等。他们首先建立了小鼠结肠隐窝的培养条件,并通过调整培养环境培养人小肠和结肠的类器官,再通过进一步优化调整,从结肠腺瘤和腺癌及Barrett食管中建立肿瘤类器官模型。

Barrett食管是一种柱状上皮化生的恶性肿瘤,被认为是食管腺癌的前体。癌症患者来源肿瘤类器官模型的建立,被认为是一项重大突破,并且肿瘤类器官模型具有将生物医学研究转变为更关注患者方法的潜力。Weeber及其同事开发了一种肿瘤类器官模型培养条件,并对14种结肠肿瘤类器官模型和其来源原始肿瘤的1977个癌症相关基因进行了基因测序,发现在发育的肿瘤类器官模型和活组织检查之间有90%的体细胞突变和DNA拷贝数分布得以保存。Van de Wetering和他的同事通过对全部外显子测序分析,证明了结肠肿瘤类器官模型保留了原始肿瘤样本中的亚型。
 
这些发现表明了该肿瘤类器官模型在长期培养过程中能够维持基因组的稳定性,并为类器官技术在个性化治疗方面提供了一定的可能性。Gao等成功地从转移性前列腺癌组织及液体活组织检查中培养了类器官。到目前为止,这是为数不多来自血液样本肿瘤类器官模型培养成功的案例。这可能为“液体活检”创造新机会。Boj等成功培养了胰腺腺癌类器官。由于肿瘤的基质成分较大,因此这是一种特别难以建立的肿瘤细胞系。Bartfeld及其同事成功培养了胃的类器官,并用它来建立幽门螺杆菌感染的模型系统,用以阐明细菌感染后发生的级联事件。相同的培养条件也可用于培养胃癌类器官。最近,Pauli等培养来自多种不同肿瘤类型的肿瘤类器官模型,总成功率达到了39%。总之,肿瘤类器官模型可从一系列不同的肿瘤类型中建立,这为更成功的药物开发和精准医学铺平了道路。
 
研究表明,肿瘤类器官模型本身的生长速度慢于其相应的正常组织类器官生长速度,甚至在许多情况下以较慢的速率生长,这可能与失败的有丝分裂和分裂之后的细胞死亡有关。因此,实验中需要避免残存正常组织的上皮类器官在肿瘤类器官模型中过度生长,并且必须使用纯肿瘤细胞样本或在选择性培养条件下去培养肿瘤类器官模型。例如,在绝大多数结直肠癌中,Wnt信号传导通路中的激活突变是存在的。在这些情况下,通过使用不含Wnt和R-spondins因子等的培养基获得纯肿瘤类器官模型培养物。在正常组织中,Wnt和R-spondins信号是结肠类器官生长的必需生长因子。
 
出自《类器官技术在肿瘤研究中的应用与展望》作者高坚钧,秦伟,王浩。