血管新生涉及一系列复杂的细胞事件，如发芽起始、迁移、增殖、管腔形成和吻合。VEGF–VEGFR–Delta样配体4–Notch信号通路是发芽血管新生的关键调节因子。在低氧环境下，血管周围细胞分泌VEGF，形成从高到低的浓度梯度。尖端细胞可以响应VEGF浓度梯度而移动，VEGF激活VEGFR2，导致尖端细胞中Dll4的上调，进而激活邻近柄细胞中的Notch通路。这一过程导致柄细胞中VEGFR2的下调以及VEGFR1的上调，从而维持尖端细胞和柄细胞之间的平衡。柄细胞具有高增殖能力，负责血管芽的延伸和管腔的形成。随后，发芽血管前部的尖端细胞相互吻合从而融合新血管，建立起一个可灌注3D血管网络。
 

脑血管发育具有明显的时空特点，不同发育阶段血管化的区域和方式有所不同：在妊娠4~5周神经管闭合期间，原始血管袢出现在神经管表面，通过扩散为其供血。妊娠6周后，脑实质开始发生血管化。在妊娠6~7周左右，血管生长到发育中的大脑皮层的脑室区。在妊娠15~25周期间，皮层内血管化从脑室区向神经元层转移，可能与脑室区神经干细胞增殖及神经元层分化的代谢需求变化密切相关。
 

脑血管发育的分子机制和发育阶段的特点为脑类器官的血管化提供了重要指导。通过模拟体内血管发育条件，可以促进脑类器官中内皮细胞的分化、血管网络的形成以及功能性3D血管系统的建立，从而提升脑类器官的生理相关性和应用潜力。此外，理解尖端细胞和柄细胞的动态平衡以及血管化的时空特点，有助于优化血管化脑类器官的培养策略。
 

出自《血管化脑类器官的构建策略和挑战》作者:陈梦梦 胡楠 鲍双庆