然而，将内源性物质直接作为药物面临诸多挑战，其固有的生物学和化学性质限制了其作为药物的成药性和类药性。对于大分子药物来说，这些劣势主要体现在以下几个方面：稳定性差，例如多肽易被蛋白水解酶降解，核酸易被核酸酶消化，导致其体内半衰期短、快速代谢清除；穿膜性低，对于蛋白质、多肽、核酸等大分子，其跨细胞膜进入靶细胞的能力有限；免疫原性，修饰程度较大的内源性蛋白及生产过程中残余的外源性杂质都可能引发机体的免疫反应；口服生物利用度低，许多多肽和蛋白质药物只能通过注射给药，影响患者依从性。小分子药物同样面临水溶性、渗透性、代谢稳定性等挑战，影响其生物利用度。这些固有的缺陷严重限制了内源性物质的临床应用潜力。
 

化学修饰被证明是克服上述挑战、赋予内源性物质优良药物特性的重要手段。通过在内源性物质分子结构中引入新的基团或改变原有结构，可以显著改善其理化性质、药物代谢动力学及药物效应动力学特性。例如，化学修饰能够显著提高多肽和蛋白质的体内稳定性，延长血浆半衰期，修饰多肽药物已成功将半衰期从几分钟延长至几小时甚至更长。对于核酸药物, 化学修饰可增强其抗核酸酶降解能力、提高序列稳定性并降低免疫原性, 美国食品药品监督管理局批准的所有RNA药物均为化学工程的RNA类似物, 证实了化学修饰的必要性与效用.
 

出自《化学修饰内源性物质的成药性研究》作者：袁涛, 肖苏龙, 周德敏。