蛋白质药物面临的主要安全挑战为免疫原性，即引起抗药抗体甚至中和抗体的产生。抗药抗体的形成会显著影响药物的药动学/药效学特征，改变药物清除率、分布，甚至干扰生物分析检测。影响治疗性蛋白质免疫原性的因素众多，可归纳为药物相关、患者相关和治疗相关3类，药物相关因素是决定免疫原性风险的基础。其中，氨基酸序列至关重要，非人源序列、突变、融合区域或非天然氨基酸可能引入新的免疫原性表位，与内源性蛋白同源性低或破坏自身耐受的蛋白质更容易引发免疫应答。
 

翻译后修饰，如糖基化和聚乙二醇化，可以调节免疫原性。蛋白质的聚集是增强免疫原性的一个重要因素，聚集体可作为潜在的“危险信号“，激活固有免疫系统。生产过程中的杂质，如宿主细胞蛋白、降解产物和其他工艺相关杂质，也显著增加免疫原性风险。患者相关因素是影响免疫原性的另一个重要因素。患者的遗传背景，特别是HLA-II基因型（如HLA-DR、-DQ、-DP多态性），决定了其体内能够呈递哪些肽段，从而极大地影响对蛋白质药物的T细胞应答潜力。
 

出自《化学修饰内源性物质的成药性研究》作者：袁涛, 肖苏龙, 周德敏。