核酸药物面临独特的安全挑战，主要包括脱靶效应、免疫原性以及递送系统的毒性。核酸分子本身的固有特性可能引发不良反应，包括序列依赖性毒性，例如脱靶效应，即药物与非目标核酸序列结合并影响其功能，可能导致非预期基因表达抑制，进而引发细胞或组织功能障碍。脱靶效应的发生与核酸药物序列和非靶序列的相似性及非特异性结合密切相关。序列非依赖性毒性是核酸药物毒性的另一重要来源，其中免疫原性尤为突出。
 

外源性核酸能够激活宿主的固有免疫系统，通过与模式识别受体（如Toll样受体和蛋白激酶受体R）结合，触发炎症信号通路，导致干扰素和促炎细胞因子的释放，引发免疫反应和炎症。为克服核酸药物难以穿透细胞膜的挑战，递送系统的应用至关重要，但递送系统本身也带来了安全性问题。目前主流的递送系统，如脂质纳米颗粒，在提高药物递送效率的同时，其组分可能引发载体相关毒性、全身毒性或针对载体组分的免疫反应。细胞药物作为一类复杂且动态的治疗手段，其安全性研究面临与传统药物截然不同的挑战。这些挑战的核心不仅在于细胞固有的生物学特性（如异质性、分化状态和功能可塑性）, 还包括其在体内的动态作用机制（包括迁移、归巢、增殖和旁分泌效应）, 以及生产制造过程中可能出现的遗传变异、表观遗传漂移和微生物污染风险（如病毒、支原体或内毒素）. 基于这些特性。
 

出自《化学修饰内源性物质的成药性研究》作者：袁涛, 肖苏龙, 周德敏。