列净类药物的先导化合物根皮苷抑制肾小管中的钠-葡萄糖协同转运蛋白2发挥降血糖作用，同时，根皮苷也会抑制肠黏膜中的钠-葡萄糖协同转运蛋白1，从而引发腹泻。研究人员将不稳定的氧苷键改为碳苷键，显著提升了代谢稳定性，解决了根皮苷的肠道毒性问题，并基于此开发了一系列的列净类药物。氟代修饰是核苷类药物设计中的关键策略，通过引入氟原子或含氟基团显著改变药物的理化性质、代谢稳定性、靶向结合能力及药动学特性。
 

例如，C-F键的高稳定性可阻断代谢酶攻击，如抗人类免疫缺陷病毒药物CL-197的2′-氟取代使糖苷键稳定性提升3倍，大幅延长体内半衰期；氟的强电负性可重塑分子电子云分布，如阿兹夫定的氟取代使其pKa改变1.2个单位，显著增强与病毒聚合酶结合。流感病毒神经氨酸酶抑制剂基于2,3-二脱氢-2-脱氧-N-乙酰神经氨酸研制，是首个NA过渡态类似物，因极性高、口服生物利用度差未能成药，研究人员将DANA的4-OH替换为胍基（扎那米韦）或氨基（奥司他韦），增强了与NA活性位点的离子键作用。
 

出自《化学修饰内源性物质的成药性研究》作者：袁涛, 肖苏龙, 周德敏。