白血病干细胞和耐药细胞的存在是髓系白血病难以治愈的主要原因之一。髓系白血病的恶性转化及治疗耐药伴随显著的代谢重塑，主要表现为氧化磷酸化活性增强。正常造血干细胞依赖糖酵解供能，而慢性髓系白血病干细胞中三羧酸循环通量和线粒体呼吸显著增强，部分是通过SIRT1/AMPK/PGC⁃1α通路实现的。急性髓系白血病干细胞代谢活性较低，甚至无法动员糖酵解，只能依赖氧化磷酸化。进一步研究中，Forte等证明骨髓间充质干细胞通过氧化磷酸化、三羧酸循环和谷胱甘肽依赖性抗氧化防御支持白血病干细胞，促进白血病形成和化学耐药性。急性髓系白血病高表达CD39，通过调节P2RY13⁃cAMP⁃氧化磷酸化轴驱动阿糖胞苷耐药。类似地，部分急性髓系白血病干细胞会通过谷氨酰胺分解参与三羧酸循环，维持氧化磷酸化水平，进一步巩固其耐药特性。
 

线粒体代谢还通过低活性氧环境保护白血病干细胞免受氧化应激损伤，同时促进抗凋亡蛋白BCL⁃2的过表达。此外，基质细胞与急性髓系白血病细胞间的线粒体转移以及药物外排泵都依赖高活性氧化磷酸化提供的ATP，从而加剧耐药。针对耐药细胞对氧化磷酸化的依赖性，研究人员已开始探索新的对策。BCL⁃2抑制剂维奈托克通过干扰线粒体呼吸链间接抑制氧化磷酸化，但其疗效可能部分依赖ATF4介导的应激反应。替加环素通过抑制线粒体DNA编码的线粒体电子传递链复合物亚基的合成，削弱氧化磷酸化以靶向消除白血病干细胞。尽管部分药物在应用中面临安全性和疗效稳定性挑战，研究人员仍希望通过不同的靶向策略或联合疗法来增强疗效。
 

出自《线粒体代谢在肿瘤耐药中的研究进展》作者梅健文，马啸，王朝霞。