三阴性乳腺癌是乳腺癌中最具侵袭性的一种类型，缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2表达。化疗是目前的标准疗法，然而，超过30％的三阴性乳腺癌患者在治疗后3年内复发，近一半患者治疗后存在残留肿瘤负荷。三阴性乳腺癌中线粒体代谢的改变，如代谢重编程、抗氧化失衡等，是促进耐药性产生的重要机制。研究发现，三阴性乳腺癌干细胞的化疗耐药与氧化磷酸化的活性增加密切相关。
 

MDA⁃MB⁃231和SUM159⁃PT等三阴性乳腺癌细胞系对化疗药物的持续耐药与其线粒体代谢的增强密切相关，其中丙酮酸代谢是三阴性乳腺癌产生耐药的重要条件。一方面，丙酮酸代谢增强氧化磷酸化活性，抵抗化疗药物毒性；另外，丙酮酸通过乳酸脱氢酶A生成乳酸，增强三阴性乳腺癌肿瘤对抗PD⁃1免疫疗法的反应。此外，对阿霉素耐药的三阴性乳腺癌细胞会过度表达磷酸戊糖途径限速酶葡萄糖⁃6⁃磷酸脱氢酶，产生NADPH并增加谷胱甘肽的合成，以降低化疗引起的活性氧积累和DNA损伤，这种代谢适应甚至会增强三阴性乳腺癌细胞的免疫逃逸能力。
 

鉴于此，靶向线粒体代谢可能为改善三阴性乳腺癌疗效提供新方向。线粒体丙酮酸载体抑制剂UK⁃5099被发现能有效降低氧化磷酸化水平并恢复三阴性乳腺癌细胞对化疗药物的敏感性。此外，靶向氧化磷酸化及联合用药策略显示出巨大的治疗潜力。化疗后使用IACS⁃010759的序贯治疗方案，可以增强对三阴性乳腺癌的疗效。
 

出自《线粒体代谢在肿瘤耐药中的研究进展》作者梅健文，马啸，王朝霞。