亨廷顿病神经元模型中的线粒体功能障碍研究2025-12-05 08:51:56
2021年，Bailus等发现HD-NSC中FK506结合蛋白5水平显著降低，而抑制FKBP5可增加自噬-溶酶体通路对mHTT的清除。以上研究均表明HD的发病根源可追溯至发育早期，部分研究还验证了在发育早期进行补救的可行性。2012年，HD-PSC联盟先采用21d的短期分化策略，成功将HD-NSC分化为成熟神经元，但发现与正常对照相比，HD-NSC分化而来的神经元存在电生理功能缺陷和短期（3周内）死亡现象，难以实现向纹状体谱系的定向分化，为此，研究者改用了72d的长期分化策略。差异表达基因筛选结合Ingenuity通路分析发现多个受显著影响的信号通路，主要包括细胞增殖、信号转导和组装。此外，研究者发现HD-iPSC来源的神经细胞在神经营养因子剥夺、谷氨酸脉冲刺激以及各类细胞毒性应激处理后的死亡风险显著高于对照。2017年，该联盟又将HD-iPSC分化获得的混合神经细胞进行多组学分析，结果显示，HD细胞中存在多条与神经元发育和成熟相关的异常调控通路，可能源于其表观遗传调控异常。
mHTT聚集体是HD的核心病理标志和关键致病机制。2013年，Cheng等在HD-iPSC来源的神经元模型中，通过蛋白酶体抑制剂MG-132处理，成功诱导出mHTT聚集体这一HD典型病理表型，并发现过表达microRNA-196a可显著降低mHTT的表达及病理聚集物形成，其作用机制涉及增强泛素-蛋白酶体系统、抑制胶质增生反应及激活CREB信号通路等多条途径。线粒体功能障碍是HD进展的核心病理机制。Guo等首次在HD-iPSC来源的神经元模型中观察到线粒体膜电位丧失、活性氧生成增加以及ATP水平下降等典型线粒体功能障碍特征。
出自《人诱导多能干细胞与脑类器官技术在亨廷顿病研究中的应用》作者陈星伊，刘妍，尤卫艳。
