纹状体类器官模型在亨廷顿病研究中的应用2025-12-08 08:39:57
次年，Zhang等的研究表明HD前脑类器官的神经上皮结构异常程度与CAG重复次数呈正相关。该研究还发现HD前脑类器官存在细胞周期调控紊乱、G1期延长以及顶侧前体细胞不对称分裂增加等异常，最终导致神经元过早分化，其调控机制可能与ATM-p53通路过度激活有关，而应用ATM抑制剂KU60019可部分改善神经祖细胞扩增缺陷。2024年，Galimberti等同样发现HD端脑类器官存在神经发育异常，其中腹侧神经谱系的发育障碍较背侧谱系更为显著。通过构建由健康和HD细胞组成的嵌合型端脑类器官，该研究发现健康细胞对HD细胞的修复作用，而健康细胞自身并未受HD细胞的影响。HD以纹状体神经元选择性退化为特征，但其病理机制可追溯至胚胎期神经发生异常，因此建立能准确模拟人类纹状体发育过程的人源模型具有至关重要的意义。2020年，Miura等通过整合基因编辑和3D培养技术，并添加视黄酸X受体选择性激动剂SR11237等小分子，成功构建出首个具有区域特异性的人纹状体类器官。该模型能重现人类纹状体的发育轨迹，其神经元具有MSN的典型特征，包括丰富的树突棘和一些电生理特性。2022年，Chen等开发了一种更简便的基于hiPSC的hStrO诱导方案，并证实该hStrO模型能够精确再现胚胎纹状体的关键发育特征，包括纹状小体和基质区这两种分区。
该研究进一步构建了HD-iPSC来源的纹状体类器官，发现该类器官存在整体面积较小、神经前体细胞数目减少以及神经上皮玫瑰花环结构缩小等发育异常表现。同年，Liu等发现HD-hStrO中DARPP32阳性神经元的比例降低、神经突长度缩短以及其线粒体的结构和功能异常。这些发现为理解HD的发病机制和开发靶向治疗策略提供了重要线索。
出自《人诱导多能干细胞与脑类器官技术在亨廷顿病研究中的应用》作者陈星伊，刘妍，尤卫艳。
