HD虽以纹状体退化为主要病理特征，但大脑皮层同样存在显著的病理改变。2024年，Liu等利用HD-iPSC来源的皮层类器官模型，成功模拟了HD胎儿大脑发育过程中的皮层异常发育现象，并揭示mHTT通过干扰神经上皮细胞中高尔基体对ADP-核糖基化因子1的招募，导致高尔基体结构紊乱、囊泡运输功能障碍及神经发育异常。同年，Lisowski等借助hCO和中脑类器官，发现mHTT可引发早期神经发育缺陷。
 

通过多组学分析发现，mHTT会导致含卷曲螺旋-卷曲螺旋结构域2的蛋白表达异常、线粒体整合应激反应激活和线粒体形态动力学紊乱。这些研究不仅揭示了mHTT在神经发育早期的重要致病作用，同时也为深入理解HD的皮层病理机制提供了新的分子视角。纹状体作为基底神经节的核心枢纽，其神经环路功能障碍在HD 的发病机制中起着关键作用。研究显示，mHTT通过破坏皮层⁃纹状体谷氨酸能投射的突触可塑性，导致直接通路和间接通路的失衡；还会损害纹状体与黑质网状部及苍白球之间的连接，加剧环路功能障碍。
 

出自《人诱导多能干细胞与脑类器官技术在亨廷顿病研究中的应用》作者陈星伊，刘妍，尤卫艳。