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卵巢癌类器官在耐药机制研究中的应用2026-01-27 08:49:38

2019年研究者成功培育出卵巢癌患者来源的类器官,其在形态学和基因组上与来源的组织高度相似。不同类型的卵巢癌类器官表现出多种形态学变化,如低级别浆液性肿瘤、交界性肿瘤的类器官通常表现为囊性结构,而高级别浆液性肿瘤的类器官则呈现从囊性到密集不同的形态结构。卵巢癌类器官保留了肿瘤的基因特征,包括染色体拷贝数变异、TP53突变等肿瘤标志,表明类器官可为研究耐药机制和药物筛选提供可靠的平台。

有研究通过使用卵巢癌类器官发现,甲基转移酶DOT1L的表达与临床上耐聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂卵巢癌的耐药性之间存在密切的相关性,关键因子聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1可在不依赖酶活性的情况下,直接结合DOT1L基因启动子并促进转录,而聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1的捕获效应反而增加了其与DOT1L的结合性,进而促进DOT1L转录并导致耐药。测序分析发现DOT1L通过组蛋白H3第79位赖氨酸甲基化2表观遗传修饰可调控磷脂酶Cγ2和三磷酸腺苷结合盒转运蛋白B1的转录,提示聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1-DOT1L-磷脂酶Cγ2/三磷酸腺苷结合盒转运蛋白B1轴可能是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂耐药的关键通路。有研究表明,耐顺铂的卵巢癌患者的类器官中纤维蛋白原1明显上调,表明其在卵巢癌耐药性中具有重要意义。
 
通过建立不同亚型的卵巢癌类器官,可测试不同亚型卵巢癌使用化疗药物的效果,特别是可用于检测复发性肿瘤耐药性。Cesari等发现,细胞周期依赖性激酶抑制剂可抑制高级别浆液性卵巢癌细胞及其来源类器官的生长,表明细胞周期依赖性激酶抑制剂与临床常用药物具有协同作用,且细胞周期依赖性激酶的若干亚型可能是高级别浆液性卵巢癌的有效治疗靶点。
 
出自《妇产科类器官的研究进展》作者王月洪,韩健,黄畅晓。