阿霉素对自噬通路的时序调控2026-03-16 08:38:06
早期研究发现，阿霉素可抑制溶酶体酸化，阻断自噬通量，导致损伤蛋白和线粒体堆积；而近期研究证实，自噬激活的时机至关重要—阿霉素治疗早期，自噬过度激活可加剧心肌损伤，晚期自噬不足则影响损伤修复，因此靶向调控自噬时序可有效保护心脏。阿霉素还可下调心肌细胞中线粒体-内质网接触位点连接蛋白FUNDC1的表达，破坏MERCs结构并抑制Atg5-Atg12/Atg16L1复合物形成，阻断自噬体生成；而心肌特异性过表达FUNDC1可通过维持MERCs完整性、促进自噬体生物合成，恢复被阻断的自噬通量，减轻氧化应激和心肌细胞死亡，且不依赖其线粒体自噬受体功能。同时，阿霉素可诱导心肌细胞释放高迁移率族蛋白1，促进中性粒细胞胞外诱捕网形成，NET DNA与心肌细胞膜上的跨膜蛋白CCDC25结合后，通过激活Ras相关C3肉毒杆菌毒素底物1生成ROS，进而异常激活自噬通量，加剧心肌损伤和重塑；靶向NET-CCDC25轴可在不影响阿霉素抗肿瘤效力的前提下，缓解自噬紊乱介导的DIC。心肌细胞以氧化磷酸化为主要能量来源，而阿霉素可诱导能量代谢重编程，即从OXPHOS转向糖酵解。
研究发现，阿霉素下调心肌细胞中Slc25a49表达，导致OXPHOS功能受损，进而激活糖酵解途径以补偿能量不足。此外，阿霉素可上调心肌细胞中碳酸酐酶12的表达，通过激活丙酮酸脱氢酶激酶4进一步增强糖酵解活性，加剧代谢失衡；而抑制CA12或PDK4可通过抑制异常糖酵解、改善线粒体氧化呼吸功能，减轻阿霉素诱导的心肌细胞损伤和收缩功能障碍。
出自《阿霉素诱导心肌病的病理机制与防治策略研究进展》作者李想，郭润兰，余萧潇。
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