这些免疫细胞释放大量促炎细胞因子，形成炎症网络：肿瘤坏死因子-α通过TNF受体1激活TNF受体相关因子3-转化生长因子-β激活激酶1-MAPK轴，促进心肌细胞凋亡和纤维化；白细胞介素-17A通过激活NF-κB和信号转导及转录激活因子3，加剧心肌炎症和铁死亡；S100钙结合蛋白A8/A9复合物可通过Toll样受体4介导的信号通路，放大炎症反应并诱导心肌损伤。此外，解整合素金属蛋白酶17可促进膜结合型TNF-α剪切为可溶性形式，进一步放大炎症级联反应，而心肌特异性ADAM17敲除可缓解DIC且不影响阿霉素的抗肿瘤疗效。
 

近年来，铁死亡和铜死亡被证实是DIC的新型细胞死亡方式。铁死亡是铁依赖的脂质过氧化驱动的细胞死亡，阿霉素可通过上调转铁蛋白受体、下调铁输出蛋白，导致心肌细胞内铁蓄积；同时抑制谷胱甘肽过氧化物酶4活性，破坏脂质过氧化平衡。此外，阿霉素可降低心肌细胞中细胞E1A刺激基因阻遏物1的表达，解除其对F盒和WD重复域包含蛋白7-叉头框蛋白O1-PDK4通路的调控，进而促进铁死亡；而CREG1过表达可通过该通路抑制PDK4表达，减轻心肌细胞铁死亡和DIC。阿霉素还可通过c-Jun依赖的方式上调甲基转移酶样3表达，促进TFRC mRNA的N⁶-甲基腺苷修饰，经m⁶A阅读蛋白胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2增强TFRC mRNA稳定性，加剧铁蓄积和铁死亡；靶向抑制METTL3可通过下调TFRC依赖的铁摄取，显著缓解阿霉素诱导的铁死亡和心肌损伤。
 

出自《阿霉素诱导心肌病的病理机制与防治策略研究进展》作者李想，郭润兰，余萧潇。