LGR5靶向药物研发面临的问题有以下几个方面，其一，LGR5表达存在肿瘤异质性，部分患者因靶点缺失无法从治疗中获益。其二，肿瘤细胞可能通过表型转换下调LGR5表达导致耐药性。最核心的挑战是LGR5在肠道干细胞等正常组织中有基础表达，在靶向治疗时导致在靶/脱靶毒性。尤其是ADC药物靶向治疗时最为严重，在靶/脱靶毒性是ADC在临床开发中剂量限制性毒性的主要原因。其毒性诱发机制包括旁观者效应、连接子-载药不稳定及非特异性内吞等导致正常细胞被杀伤，导致眼毒性、周围神经病变、血小板减少及嗜中性白血球减少等症状，降低患者生存期。
 

因此在未来的药物研发中，首先需解析LGR5在不同肿瘤中的表达规律与功能机制。如明确LGR5在结直肠癌中的表达与肿瘤分级、分期及预后的关联等。LGR5在多种肿瘤中普遍高表达的特性，表明了其可能成为泛癌种的标志物以及其推动广谱治疗策略的开发的可能。但LGR5的表达存在肿瘤异质性，对于部分靶点缺失的患者可能无法从中受益反而会带来严重的不良反应，这就需要研究人员不断深入探索。由于单靶点治疗容易产生耐药性，如EGFR抑制剂治疗后可能导致LGR5表达上调，而双靶点治疗可以同时攻击肿瘤干细胞和分化的肿瘤细胞，实现更全面的肿瘤清除。双特异性抗体可以通过不同的作用机制发挥协同效应，提高治疗效果，已有临床研究证实了EGFR/LGR5双抗在头颈部鳞癌治疗中的显著疗效。
 

因此，应加强LGR5双靶点药物的研发，包括双特异性抗体、双特异性抗体ADC及双靶点CAR-T等。例如在LGR5与表皮生长因子受体的组合最具临床可行性，两者在多种癌症细胞中共表达，其可通过双特异性抗体协同阻断肿瘤生长信号。其中靶向EGFR/LGR5的双抗已在治疗头颈部鳞癌的Ⅲ期临床试验中展现出显著疗效。如前文所述，MCLA-158通过ADCC及ADCP效应间接杀死肿瘤细胞，能减少对正常细胞的杀伤。因此若将其进一步开发为双靶点ADC药物，不仅能同时攻击癌症干细胞和增殖细胞而实现协同增效，还能降低在靶/脱靶毒性。再者，设计有效且安全的抗体药物还需优化药物设计与递送系统。
 

出自《LGR5靶点抗体药物的开发及其在肿瘤治疗中的应用前景》作者张天豪，李涛，陶维红。