LGR5靶向药物研发面临的挑战与未来发展方向展望2026-06-12 08:41:36
通过人工智能和抗体工程技术筛选与优化特异性较强的抗体实现精准靶向及优化药物安全性，针对ADC药物的严重在靶/脱靶毒性，未来可以优化偶联结构，例如增强连接子稳定性、开发特异性强的毒性载荷及优化药物抗体比等。除了ADC药物以外还可探索双载荷ADC、免疫刺激ADC、蛋白降解ADC及PDC等新型结构，拓展LGR5靶向疗法应用维度。联合治疗策略也是另一重要方向，LGR5靶向药物与其他抗体、化疗、放疗或其他免疫疗法联用可能产生协同效应。研究表明从木腐真菌中提取的苯醌类化合物4-AAQB、多酚类化合物姜黄素及传统中药植物药瓜块茎根提取和纯化的TCS等能抑制LGR5表达及WNT/β-链蛋白信号通路，小分子Verrucarin J能抑制肿瘤生长和转移，从而降低LGR5表达。因此联合LGR5抑制剂或者Wnt/β-catenin信号通路抑制剂可能开辟新的治疗途径。癌症是全球范围内防治难度极高的疾病之一，LGR5作为Wnt信号通路的关键靶点，在结直肠癌、肝癌等多种恶性肿瘤中呈现过表达，具备成为治疗靶点的巨大潜力。当前LGR5靶向药物开发面临肿瘤异质性、潜在不良反应等挑战，但临床前研究显示抗体药物偶联物已展现出显著抗肿瘤活性，为突破难点提供方向。该文章系统综述了LGR5靶点抗体药物的研发进展，涵盖抗体药物偶联物、纳米抗体、双特异性抗体及CAR-T疗法等。ADC药物通过将抗LGR5单克隆抗体与毒素偶联，在结直肠癌和神经母细胞瘤模型中有效抑制肿瘤生长；纳米抗体凭借小分子量增强肿瘤穿透性，并抑制Wnt信号通路。文章还探讨了LGR5开发的核心难题靶向/脱瘤毒性的机制及解决策略。
LGR5作为Wnt/β-catenin信号通路的关键正向调控因子和肿瘤干细胞的标志性靶点，在多种实体瘤中异常高表达，且与肿瘤发生、复发、转移及治疗耐药密切相关，因而成为极具前景的抗癌治疗靶标。系统综述了靶向LGR5的抗体类药物研发进展，涵盖抗体药物偶联物、纳米抗体、双特异性抗体及CAR-T细胞疗法等前沿技术路径。
出自《LGR5靶点抗体药物的开发及其在肿瘤治疗中的应用前景》作者张天豪，李涛，陶维红。
