而NEDD4影响成骨细胞分化的机制为通过诱导激活TGF-β1/BMP信号通路，促进下游的磷酸化SMAD家族成员1降解。最终结果是增强了pSMAD2和pERK1/2通路的激活，从而促进成骨细胞增殖和成骨细胞早期的分化。泛素连接酶E3中RING结构域家族对成骨细胞分化过程产生影响的成员有环指蛋白146和185，S期激酶相关蛋白、Casitas B细胞淋巴瘤蛋白和SCFβ-TrCP等。SKP2是最早被发现的泛素连接酶之一，具有特异性催化底物的泛素化修饰作用。
 

SKP2通过泛素化Runx2并介导其降解，从而抑制成骨分化。在成骨分化Wnt/β-catenin信号通路中，RNF146通过泛素化修饰该信号通路的抑制因子轴抑制蛋白1并将其降解，从而增强间充质干细胞的自我更新能力和成骨分化的能力。RNF185蛋白根据目前的研究报道，其可作为成骨细胞分化过程的抑制因子。散乱蛋白2是Wnt信号通路中的关键调控蛋白质，可参与到细胞的增殖和分化等过程。RNF185通过泛素化降解DVL2蛋白使得Wnt信号通路发生下调，从而造成对成骨细胞分化的抑制。
 

出自《泛素化修饰对细胞分化的作用及调控机制》作者程仪昭，付晖，徐道华。