应用于病毒研究时，传统细胞系的局限性大多源于自身存在的遗传表型变异及不稳定性，这会直接影响研究结果的可靠性、可重复性和生理相关性。细胞系在体外完成多次传代培养的过程中，因选择压力会让细胞自发积累遗传和表型变异，同一细胞系放在不同实验室培养，或是经历不同传代次数后，其基因表达、代谢水平和对病毒的易感性都可能出现变化。例如，MDCK细胞本身存在多个亚系，不同亚系对流感病毒的敏感性不同，会直接影响病毒滴度测定结果。多数经典细胞系依靠病毒感染或是癌基因转化获得永生能力，这一过程中往往伴随着关键信号通路、细胞表面受体表达与天然免疫应答等功能的改变甚至缺失。
 

以Vero细胞为例，研究人员对比SARS-CoV-2感染人肺上皮细胞和Vero E6细胞后的反应，可观察到仅人肺上皮细胞存在显著的Ⅰ型IFN应答，而Vero E6细胞中该通路完全关闭，这导致在Vero细胞中无法探究病毒拮抗或逃逸IFN应答的机制，这一环节正是SARS-CoV-2致病机制的关键部分。同时，传统细胞系多在细胞培养皿等二维材料表面以单层方式生长，不具备来源组织的三维结构，也失去了细胞异质性与功能性微环境，使细胞无法模拟病毒进入体内复杂的感染过程。因此，基于细胞系完成的药物筛选结果会与实际疗效存在偏差。
 

出自《类器官模型在病毒研究中的应用》作者樊娅轩，王玢，李薇。