CART干细胞治疗白血病疗效的方法2021-09-07 09:20:32
缩短 CAR-T 细胞培养时间淋巴细胞培养时间越短，体内持续度和反应越好。新型 Fast CD19 CAR-T 细胞将细胞制备时间从 3 ～ 4 周缩短到24h，降低病人在等待治疗过程中发生肿瘤进展和并发症的概率，且该类 CAR-T 细胞能更好地迁移到骨髓和淋巴组织，体内增殖能力和持久性更强，抗肿瘤能力更强，临床缓解率更高。
联合治疗
肿瘤微环境对干细胞治疗的抗肿瘤效果影响很大，联合其他方式治疗可能有利于克服肿瘤微环境中的免疫耐受，增加 CAR-T 治疗效果。
联合化疗
化疗药物中，蒽环类药物、环磷酰胺等可诱导细胞凋亡、增加肿瘤免疫原性; 环磷酰胺、吉西他滨、紫杉醇等可减少 CD4 + CD25 + Treg
细胞数量和（ 或） 骨髓来源的抑制性细胞，改变肿瘤微环境; 紫杉醇、丝裂霉素 C 等能促进抗原提呈细胞（ DCs） 提呈抗原给 CAR-T 细胞，因此联合这些药物有望提高 CAR-T 细胞治疗效果。临床试验中，细胞回输前常予以淋巴细胞清除化疗，以减轻肿瘤负荷，使 T 细胞稳定增殖，有利于幼稚和记忆 T细胞的发育及发挥功能，并清除抑制性细胞，提供 T细胞增殖活化需要的细胞因子（ 如 IL-2 和 IL-15） ，提高 CAR-T 细胞的持久性。目前普遍应用的淋巴清除方案为 FC 方案（ 氟达拉滨 25 ～ 30mg /m2; 环磷酰胺 250 ～ 300mg /m2，静注连用 3d） 。有临床验将地西他滨作为预处理药物，也可有效增加 CART 细胞治疗淋巴瘤的效果。
联合放疗
放疗可损伤肿瘤细胞 DNA、增强肿瘤的免疫原性、改变肿瘤微环境，回输前予以小剂量放疗也可作为淋巴清除预处理方案。
联合分子靶向治疗
一些靶向药物可调节免疫反应、提高免疫细胞的抗肿瘤活性。达沙替尼能通过阻断 T 细胞受体信号相关的激酶抑制 Treg功能，伊布替尼能减少 Treg 数量、阻断酶活性促进 DCs 与 NK 细胞相互作用，以达到为 CAR-T 细胞增敏的作用。T 细胞活化需要克服负性调节信号，程序性死亡受体 1（ PD-1） 是 T 细胞表面主要的负性调节共刺激分子之一，CAR-T 细胞联合抗 PD-1单抗（ Nivolumab） 或对 CAR-T 细胞进行修饰使其分泌 scFv 阻断 PD-1 在 r/r B-NHL 中均体现出较好的抗肿瘤效果。目前，联合免疫治疗已成为一个很有前景的抗肿瘤新策略。但是，CAR-T 细胞疗法联合免疫靶向治疗的时机、联合药物种类、安全性和有效性等尚需更多的证实。
其他
CAR-T 桥接 HSCT，多靶点 CAR-T细胞可解决靶点逃逸的问题，序贯不同靶点CAR-T 细胞治疗可改善 CAR-T 细胞耗竭］，人源 scFv 可克服鼠源 scFv 产生抗体，针对宿主自身 T 细胞存在缺陷进行治疗前筛选等。这些措施有望提高 CAR-T 细胞的治疗效果、减少复发。CRS 的控制策略同样是研究热点，包括托珠单抗、西妥昔单抗、JAK 激酶抑制剂、糖皮质激素等的研究，这些药物应用可能达到阻断 IL-6、逆转发热、低血压、低血氧等 CRS 反应的作用。在多个细胞免疫治疗不良反应的管理指南中推荐应用托珠单抗控制 CRS。而激素的应用尚存争议，有研究指出高剂量激素治疗 CRS 可能会抑制 CAR-T 细胞体内扩增。近期有研究显示短程激素，甚至大剂量使用对 CAR-T 的体内扩增及总缓解率无影响，能经济有效地降低严重 CRS 的发生率。但 CAR-T治疗过程中应用激素时机、剂量等问题均需试验数据验证。其他不良反应控制，如针对脱靶效应，可通过设计抑制性 CAR、双受体识别 CAR、调控开关设置、插入自杀基因、通过抗体手段清除 CAR-T 细胞等方法预防。
出自《嵌合抗原受体 T 细胞疗法在儿童血液肿瘤中的应用进展》作者张文群,张永红.
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