从最早的浸润前病变形成到转移扩散，TME 可以支持血管生成，血管生成是肿瘤生长和转移的重要标志。脉管系统与正常血管相比具有异常的结构和功能特性，异常脉管系统的形成导致支持肿瘤生长的低氧和酸性环境的产生。血管生成需要癌症相关的成纤维细胞（ CAF） 和多种生长因子的调控，如血管内皮生长因子（ VEGF） 、转化生长因子（TGF） 、血小板衍生生长因子（ PDGF） 等。VEGF 在内皮细胞中表达，低氧和酸性环境有助于血管生成，被认为是恶性肿瘤的主要血管生成因子。这些血管屏障导致CAＲ-T细胞很难进入肿瘤内部。
 

基质障碍

TME 的基质屏障由结缔组织形成，对免疫系统重塑以及肿瘤的生物学行为具有重要影响。胞外基质（ ECM） 包含多种成分，包括胶原蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白、层黏连蛋白等。在实体瘤中，胶原蛋白和纤连蛋白提供细胞结构支撑，而蛋白聚糖则有助于生长因子和细胞因子结合特性。然而有研究报道 ECM 中的非结构性基质蛋白，如硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（ HSPG） ，能够促进肿瘤细胞的增殖与迁移。因此需要增加 CAＲ-T细胞降解富含基质的 ECM 的能力。
 

免疫抑制细胞及其分泌的细胞因子

调节性T 细胞（ Tregs） 通过其抑制功能来防止由于过度或不必要的免疫激活而导致的自身免疫和组织损伤，在维持自我耐受和免疫稳态中具有重要作用。然而，在肿瘤微环境中，Treg 细胞通过其高亲和力IL-2 受体从周围摄取 IL-2，使其无法用于反应性T细胞。它们还组成性表达细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 4 （ CTLA-4） ，下调抗原呈递细胞（ APC） 的CD80 /CD86 表达，从而抑制反应性 T 细胞的活化。Treg 细胞还产生免疫抑制性细胞因子，例如 IL-10，也可下调 APC 功能。这种 IL-2 /IL-2 受体依赖性和CTLA-4 依赖性机制是 Treg 介导的包括肿瘤在内的各种组织抑制作用的核心基础。骨髓来源的抑制性细胞起源于骨髓生成过程中骨髓（也包括小鼠脾脏） 的普通髓样祖细胞 （CMP）。
 

MDSC 有两种亚型: 单核（ M-MDSC） 和多形核或粒细胞 MDSC（ PMN-MDSC） 。

MDSC 由骨髓经血液循环，流向炎症部位和实体瘤。在 TME 的炎性环境中，多种因素促进 MDSC 抑制活性。在外周淋巴器官 中，PMN-MDSC 会保留大量的各种活性氧（ ＲOS） ，并会导致抗原特异性 T 细胞抑制/耐受。M-MDSC 产生大量不同的因子，可使自身细胞抑制抗原特异性和非特异性 T 细胞应答，M-MDSC 维持STAT3 的高活性，阻止了他们向树突状细胞（ DC） 或巨噬细胞的快速分化。在 TME 中由于缺氧的影响，MDSC 中的 STAT3活性大大降低。这导致 M-MDSC 快速分化为肿瘤相关巨噬细胞。PMN-MDSC 中的 ＲOS 水平显著降低，但精氨酸酶 1（ AＲG1） 的上调和其他引起非特异性 T 细胞抑制的因素增加。M-MDSC 也会发生同样的情况。同时垂死的 MDSC 细胞释放的因子可以促进免疫抑制机制。自然杀伤（ NK） 细胞是从骨髓中常见的淋巴祖细胞发育而来的固有淋巴细胞，是抵抗外来病原体感染和清除恶变细胞的第一道防线。然而 Bruno等指出 NK 细胞在子宫脉管系统中具有重要的促血管生成作用，NK 细胞介导的肿瘤免疫监视所需的 Stat5 基因失活会上调 NK 细胞中的 VEGFA 并增强小鼠淋巴瘤模型中的血管生成。
 

巨噬细胞被募集到与 TME 的基质中，朝着与癌症进展有关的M2巨噬细胞极化。TAM通过产生生长因子（ 如 EGF、VEGF） 来维持肿瘤的生长，通过释放蛋白酶（ 例如组织蛋白酶、MMP-2、MMP-9） 和可溶性介质（ 例如 TGF-β、IL-37） 来促进胞外基质的重塑。通过释放MMP-9或其他可溶性因子（例 如VEGF、PDGF、胸苷磷酸化酶、CXCL8） 促进血管生成和淋巴管生成，并通过释放可溶性介质（ 如 IL-10、IDO、TGF-β）抑制抗肿瘤免疫应答。除此之外，肿瘤相关的中性粒细胞在肿瘤的生长和进展中也展现出双重作用，TAN 可以通过释放ＲOS和中性粒细胞弹性蛋白酶来介导肿瘤细胞杀伤，通过释放ＲOS抑制肿瘤细胞转移，并在抑制TGF-β后增强抗肿瘤 T 细胞反应。相反，TAN 可通过释放ＲOS促进遗传不稳定，通过弹性蛋白酶促进肿瘤细胞增殖，通过释 放VEGF、MMP-9或Bv8维持血管生成，通过可溶性介质增强肿瘤细胞的侵袭性，通过表达由TGF-β驱动的精氨酸酶，有效地抑制抗肿瘤 CD8+T细胞免疫反应。
 

免疫抑制性分子

TME可以促进免疫抑制受体在T细胞上的表达，如淋巴细胞激活蛋白 3（ LAG3） 、T细胞免疫球蛋白及黏蛋白域蛋白分子3（ TIM3） 、CTLA-4、程序性死亡受体 1（ PD-1） 等。CTLA-4主要在辅助 T 细胞和 Treg 细胞上表达，是 CD28 的同源物。当 CTLA-4 与 APC 上的配体 B7 分子结合后导致 T 细胞活化受到抑制。因此，CTLA-4 阻断可以放大针对肿瘤的 T 细胞反应。PD-1是另一个关键的免疫检查点受体，作为 T 细胞功能的负调节剂，其表达比 CTLA-4 广泛。TME 中活化的 CD8 + T细胞和 Treg 以及非淋巴细胞均可诱导 PD-1 的表达。其作用机制是和肿瘤细胞表面的PD-L1 结合后抑制 T 细胞的活化和增殖，促进肿瘤发生免疫逃逸。因此，PD-1 抗体和 CTLA-4 抗体的联合使用成为抗肿瘤的有效治疗方法。目前针对这些检查点开展了一系列临床试验。除此之外，TME中氧气和营养供应不足，缺氧诱导因子 1（ HIF1） 诱导各种促血管生成基因的表达。并且在低氧条件下，肿瘤细胞消耗葡萄糖并分泌乳酸，产生酸性肿瘤微环境。同时，肿瘤也会分泌一些趋化因子，如CXCL12 和 CXCL15，不利于 T 细胞浸润到肿瘤部位。
 

出自《基于肿瘤微环境的CAＲ-T细胞疗法研究现状》作者武少贤 蒋敬庭。