基于细胞内信号传导域，CAＲ 受体具有4代。CD3ζ在第一代中只是细胞内结构域，产生的治疗反应有限。为增强T细胞的活化、增殖和持久性，添加了其他共刺激分子，如CD27、CD28、4-1BB或OX-40。第二代由一个共刺激分子组成，第三代由两个共刺激分子组成。除了 CD3ζ和共刺激分子外，第四代还增加了抗肿瘤细胞因子基因（ IL-12、IL-15） ，从而增强了 CAＲ-T 细胞的抗肿瘤作用。目前，CAＲ-T 的临床研究主要集中在以 CD19为靶点的血液系统肿瘤中，包括非霍奇金淋巴瘤以及急性 B 淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病。
 

CD19 靶抗原仅在B细胞上表达，因此为CAＲ-T干细胞治疗提供了良好的靶点。然而，实体瘤缺乏合适的肿瘤相关抗原且具有异质性，即常用的靶标通常在肿瘤细胞上过表达，但在非恶性组织上也低表达，这意味着正常组织也可能受到攻击。目前，已经开发三类双特异性CAＲ来解决此 类 问 题，即双重CAＲ,串联CARＲ（TanCAＲ）和抑制性CAＲ（iCAＲ），当肿瘤细胞表面同时存在两种靶抗原时，该类型CAＲ-T细胞才能被激活，显著增强特异性，从而使旁观者细胞不受影响。如 Feng 等在晚期胆管癌患者中连续输注抗EGFＲ和抗 CD133 CAＲ-T细胞，导致抗肿瘤功效增强。
 

此外，Ｒoybal 等利用synNotch（syntheticNotch）对双重CAＲ进行了升级，该类型 CAR与第一种抗原结合，然后通过合成的Notch受体响应于指定抗原的识别而诱导转录激活，可以调节 CAＲ-T细胞的活性。最近,Cho等开发了一种分离、通用、可编程式（ split，universal and programmable，SUPＲA） CAＲ，将T细胞与抗体分离，增强了T细胞转换追踪目标的能力，该种CAＲ必须同时识别肿瘤细胞上的两个靶点才能激活，降低了CAＲ-T带来的毒副作用。
 

出自《基于肿瘤微环境的CAＲ-T细胞疗法研究现状》作者武少贤 蒋敬庭。