m6A调控干细胞增殖与自我更新2022-07-21 08:41:07
细胞的增殖与自我更新是维持细胞群体稳定性的重要特性之一，正常干细胞自我更新与增殖受程序性控制，增殖和分化维持平衡有序状态，干细胞分为胚胎干细胞与成体干细胞，成体干细胞中典型代表是肿瘤干细胞，肿瘤干细胞的失控无序的自我更新与增殖是恶性肿瘤重要机制之一，而非肿瘤性干细胞在恶性疾病的发生发展的恶劣微环境中不能耐受导致增殖受抑制，影响疾病治疗及预后。先前研究已阐明动态m6A修饰可广泛地参与多种干细胞的产生和维持，控制疾病的进展和治疗的有效性，但尚未阐明具体作用机制。m6A甲基化修饰与多种干细胞的增殖与自我更新关系密切，可通过调控增殖相关蛋白、转录因子以及DNA复制过程中解旋酶复合体的表达等促进细胞的自我更新与增殖。CUI等研究发现，METTL3，METTL14和FTO可通过动态调控胶质瘤干细胞的m6A甲基化在GSCs的增殖中发挥关键作用，敲除METTL3或METTL14将改变胶质瘤干细胞解整合素样金属蛋白酶19和富含丝氨酸和精氨酸的剪切因子的表达，进而促进干细胞的自我更新。同样，高表达的ALKBH5可促进叉头框转录因子的未成熟mRNA去甲基化，进而上调其蛋白表达以维持胶质瘤干细胞的自我更新和成瘤能力。
然而，抑制 FTO，ALKBH5或过表达 METTL3 则可发挥抑制胶质瘤干细胞的功能，机制上与促进胶质瘤干细胞分化的关键转录因子 SRY-like HMG box 的甲基化并降低其表达相关。WU等研究发现，早衰综合征患者的间充质干细胞中 METTL3和m6A 甲基化的水平均显著降低，过表达 METTL3 将通过IGF2BP2 识别和促进 m6A 甲基化水平保持MIS12 mRNA 稳定转录而抑制间充质干细胞的过早衰老，因此 METTL3 通过调控MIS12 的 m6A 甲基化水平成为阻断人间充质干细胞衰老所必须的分子。SHENG 等最新研究发现，YTHDC1是人急性髓系白血病细胞增殖和生存所必需的，Ythdc1 缺失将显著阻断小鼠体内急性髓系白血病的发生和白血病干细胞的自我复制与更新。
然而，抑制 FTO，ALKBH5或过表达 METTL3 则可发挥抑制胶质瘤干细胞的功能，机制上与促进胶质瘤干细胞分化的关键转录因子 SRY-like HMG box 的甲基化并降低其表达相关。WU等研究发现，早衰综合征患者的间充质干细胞中 METTL3和m6A 甲基化的水平均显著降低，过表达 METTL3 将通过IGF2BP2 识别和促进 m6A 甲基化水平保持MIS12 mRNA 稳定转录而抑制间充质干细胞的过早衰老，因此 METTL3 通过调控MIS12 的 m6A 甲基化水平成为阻断人间充质干细胞衰老所必须的分子。SHENG 等最新研究发现，YTHDC1是人急性髓系白血病细胞增殖和生存所必需的，Ythdc1 缺失将显著阻断小鼠体内急性髓系白血病的发生和白血病干细胞的自我复制与更新。
出自《mRNA m6A 甲基化修饰对干细胞生物学特性的影响》作者韩韦钰，赵永超，赵然尊.
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