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CAFs改变基质硬度调节肿瘤细胞EMT2022-10-12 09:00:17

细胞外基质中胶原蛋白的含量和胶原蛋白的交联都与基质的硬度有关,CAFs可通过促进胶原蛋白的合成、分泌以及交联提高基质硬度,增加肿瘤细胞所受到的机械应力,从而改变肿瘤细胞的恶性程度。赖氨酰氧化酶是负责胶原交联的酶,被发现在乳腺癌与前列腺癌的CAFs中高表达,通过促进胶原蛋白交联,提高基质硬度,从而促进癌细胞的EMT。如上文所述,TGF-β作为重要的EMT诱导因子可直接影响肿瘤的恶性程度,但这种功能受细胞外基质硬度调控。通过调节PI3K/AKT信号通路,TGF-β1在低硬度的条件下诱导细胞凋亡,而在高硬度的条件下,则诱导细胞发生EMT。

与之对应的是,在肿瘤发生阶段,TGF-β表现为抑制肿瘤细胞增殖和诱导凋亡,而在后期进展阶段,TGF-β则表现为促进EMT和增强细胞运动能力,提示了TGF-β的这种转变可能与CAFs导致的基质硬度增加有关。TSOUMAS等人通过对149例人结肠癌样本的研究发现,高表达机械应力换能器ILK的肿瘤细胞,往往表现出高水平的EMT和干细胞标记物。此外,ESMAIEL等人利用凝胶培养基检测机械应力对肿瘤细胞表型的影响,发现当基质的机械应力处于最适区间时,肿瘤细胞获得间充质表型及干细胞表型的能力最强,而这个最适区间因肿瘤细胞的来源而异,且该效应由Hippo通路所介导。WEISC等人发现,在乳腺癌中,高基质硬度通过破坏细胞质中Twist1-G3BP2的结合,促进EMT转录因子Twist1的核易位以驱动EMT。如前所述,通过改变肿瘤细胞在EMT进程中所处的状态,可使其获得干细胞表型。
 
出自《癌症相关成纤维细胞诱导的上皮间质转化增强肿瘤细胞干性的研究进展》作者覃成禹,陈伟,陈远明。