体外合成的mRNA分子相对细胞具有异质性2022-12-22 08:41:36
缩短非编码区中阻碍核糖体进入的特定序列长度也能提高mRNA的翻译效率。目前mRNA技术公司多选用β珠蛋白的非编码区来提高mRNA的稳定性和表达效率。mRNA的编码序列一般需根据实际情况进行密码子优化，以提高编码蛋白的翻译效率，也可通过增加其GC含量来提高mRNA的稳定性。近期研究人员还开发了一种通过最大化碱基堆叠策略优化mRNA序列的算法，经过该算法获得的mRNA序列的稳定性显著提高。多数mRNA末端的多聚腺苷酸数目大于90，但腺苷酸的数量对mRNA稳定性的影响尚无定论，如Lima等的研究显示，翻译效率高的mRNA实际上仅含33–34个腺苷酸尾，但另一项研究发现人的原代T细胞里高效表达的mRNA的多聚腺苷酸数量超过300。多聚腺苷酸及其数量如何调控体外转录体mRNA的表达效率、是否具有细胞特异性是未来重点关注的研究方向。体外合成的mRNA分子相对细胞具有异质性，极易刺激细胞产生I型干扰素为主的天然免疫应答，进而会被宿主细胞迅速清除，因此，其也是制约mRNA有效发挥功能的关键因素之一。研究显示，通过引入假尿嘧啶、N1-甲基化假尿嘧啶及其他类型的核酸类似物能有效降低宿主的病原模式识别受体对mRNA分子的甄别能力，进而显著提高蛋白的表达效率。Moderna公司研发的新型冠状病毒mRNA疫苗mRNA-1273、Pfizer和BioNTech公司共同研发的新型冠状病毒mRNA疫苗BNT162b1及BNT162b2序列中均引入了假尿嘧啶、N1-甲基假尿嘧啶等修饰，mRNA的翻译效率显著提高。CureVac公司则通过降低尿嘧啶比例、提高GC含量的策略确保mRNA序列能够逃避免疫系统的识别。
此外，以m6A等为代表的转录后表观遗传修饰参与调控免疫系统对RNA分子的识别和应答过程，研究显示RNA甲基转移酶mettl3能有效激活树突状细胞，促进基于树突状细胞的T细胞免疫应答，提示将该酶的mRNA与目标mRNA共转染有望改善mRNA分子引发的免疫应答。
出自《mRNA技术应对病毒传染病的研究进展》作者田颖,张娜娜,秦成峰.
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