ＸＰＯ１抑制疗法可能具有广泛的抗肿瘤的作用2023-02-28 08:31:58
ＡＭＬ是一种髓系造血干细胞恶性肿瘤，患者造血干细胞克隆性增殖、异常分化并浸润骨髓、血液和其他组织，从而抑制了正常造血功能。随着测序技术的发展，对ＡＭＬ相关的基因组和表观遗传的了解逐渐深入，ＡＭＬ的高度异质性和分子复杂性被了解，并据此发现了许多不同类型的药物治疗靶点如ＦＬＴ３、ＩＤＨ、Ｂｃｌ－２等，ＡＭＬ的治疗因此取得了巨大的进步。然而许多缓解后复发ＡＭＬ患者仍面临治疗困难的问题。本病例中的患者ＮＧＳ检测到ＤＮＭＴ３Ａ、ＦＬＴ３－ＴＫＤ、ＮＲＡＳ、ＲＵＮＸ１、ＴＥＴ２等多基因异常，特别是ＦＬＴ３－ＴＫＤ突变，是本病难治的主要原因。ＦＬＴ３是一种ＦＭＳ样酪氨酸激酶，通常由造血干细胞或祖细胞表达，在骨髓和淋巴谱系发育的早期阶段发挥重要作用。ＦＬＴ３是一种驱动突变，具有高白血病负担，预后不良，对ＡＭＬ患者的管理具有显著的负面影响。难治性ＡＭＬ通常需要接受异基因造血干细胞移植治疗，而移植后复发则是ＡＭＬ治疗失败的主要原因。目前对于移植后复发的治疗方法有限、效果差，主要包括靶向治疗、去甲基药物、化疗、二次移植、免疫治疗等。目前仍亟需要开发新的ＡＭＬ治疗方案。跨核膜运输是一个受到核转运蛋白精细调控的过程，核转运蛋白通过使癌基因、抑癌基因和信号通路介质在细胞内定位异常，破坏细胞稳态、参与肿瘤的发生发展。ＸＰＯ１通过调节从细胞核到细胞质的肿瘤抑制蛋白与ｅｌＦ４Ｅ结合的致癌蛋白ｍＲＮＡ、糖皮质激素受体等的输出，在维持细胞稳态方面发挥着至关重要的作用。
ＸＰＯ１介导ｐ２７、ｐ５３和ＲＢ１等多种肿瘤抑制因子的输出，在病理状态下，核输出增加、ＴＳＰｓ在核内水平降低可能作为致癌驱动因子发挥作用且与预后不良有关。ＸＰＯ１抑制剂通过与ＸＰＯ１结合并选择性地抑制核输出，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核中的积累、癌蛋白水平降低、细胞周期停滞和癌细胞凋亡，同时保留正常细胞。此外，ＸＰＯ１抑制已被证明可以降低多种癌症类型中驱动癌基因（如ＭＹＣ和ＥＧＦＲ）的蛋白质水平。因此ＸＰＯ１抑制疗法可能具有广泛的抗肿瘤的作用。
出自《ＸＰＯ１抑制剂治疗复发难治急性髓系白血病》作者曹丹丹，张勇，张娟。
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