MSCs衰老的机制2023-03-01 08:39:00
正常的体细胞增殖能力有限，具有有丝分裂能力的细胞通过细胞衰老来响应多种应激原的刺激。这些应激原主要包括：端粒功能失调、DNA损伤、线粒体功能障碍、细胞自噬失衡以及表观遗传改变等，其中DNA损伤反应居于核心地位。DNA复制错误以及暴露于内源性和外源性诱变剂环境中，DNA损伤会在生物体的整个生命周期内累积。细胞在不断复制过程中，端粒会发生缩短，这是MSCs衰老过程中发生的内源性变化之一。当端粒缩短到一定程度时，就会导致DNA无法继续复制，染色体的稳定性也无法保证，从而触发由p53介导的DDR，进而诱发衰老应答。此外，氧化应激、电离辐射、缺氧和机械应激等其他因素也可能导致细胞DNA损伤，并引起DNA双链断裂。DSBs是细胞衰老有效的激活因子。当细胞发生DNA损伤时，会触发DDR网络，从而感知损伤并启动突变修复。DDR网络首先通过激活细胞周期相关蛋白p53的表达，诱导细胞周期蛋白依赖性激酶2的调节基因p21WAF1/Cip1的表达，从而使细胞进入周期阻滞状态。当细胞持续产生DNA损伤应答信号时，p38MAPK介导的线粒体功能障碍和ROS的产生会激活p16INK4A，导致CDK的抑制和Rb1的激活，从而诱导衰老。因此，增强DNA修复途径的活性可能有助于缓解 MSCs的衰老。
线粒体作为细胞能量代谢的中心，参与多种细胞活动，如细胞基质的代谢、凋亡和信号转导通路的启动。发生复制性衰老的MSCs，其线粒体会变长，当受损严重时，会出现破碎的、片状线粒体，并引发线粒体功能障碍。线粒体功能障碍则可通过破坏胞质中 NAD + /NADH 的比值、ROS的产生和其他机制诱导衰老。
出自《间充质干细胞衰老的研究进展》作者陶宁,王华。
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