溶瘤病毒针对神经胶质瘤的治疗在大多数情况下具有良好的安全性，出现严重不良事件的情况较少。在此基础上，进一步提高溶瘤病毒对神经胶质瘤患者的疗效是目前研究关注的重点。由于血脑屏障的限制，使用剂量较高的溶瘤病毒才能产生疗效，而高剂量的病毒治疗有产生副作用的风险。因此，在进行治疗前，需要对患者肿瘤进展进行评估，确定最佳的给药剂量。其次，溶瘤病毒发挥作用取决于增强先天或适应性免疫反应，但免疫反应也可以抑制病毒复制，使机体产生中和病毒的抗体，从而降低病毒溶瘤效应 [67]。因此，免疫应答需要平衡，以支持病毒发挥抗肿瘤功能。限制病毒中和的方式包括替代病毒血清型、病毒外壳聚乙二醇化、使用细胞载体体外感染病毒等 [68]。此外，还可以在血清中和抗体升高之前增大给药剂量，然而这对患者的机体耐受能力有较高的要求。
 

溶瘤病毒的给药方式和给药顺序也是需要探究的问题。目前大多数溶瘤病毒的临床试验都集中在瘤内注射，以最大限度地增强病毒对肿瘤细胞的靶向性，避免病毒被全身体液免疫反应中和。虽然瘤内注射是溶瘤病毒针对神经胶质瘤治疗最常用的方法，但是这种方法难以准确地将病毒运送到位于中枢神经系统内的肿瘤，导致实际起作用的病毒量不够。上文提到的对流增强输送法将多个导管放置在肿瘤内和肿瘤周围的切除区域进行输注，减少病毒回流的情况，提高病毒利用率，然而这对给药设备有较高的要求。Samson等将溶瘤呼肠孤病毒经静脉输注给恶性胶质瘤患者，对肿瘤的分析显示肿瘤细胞受到病毒感染。病毒通过与I型干扰素和II型干扰素的协同作用诱导细胞表面 PD-L1的表达上调 250％，T 淋巴细胞募集增加。该研究展示了静脉给药进行溶瘤病毒治疗的可能性。
 

除了给药方式以外，还需要考虑如何安排多种药物联合使用的给药顺序，这对于最大化联合治疗的效果具有重要意义。由于胶质母细胞瘤的异质性和特殊的抗原逃逸机制，溶瘤病毒不能完全激发抗肿瘤免疫应答，因此需要额外的组合策略来增强抗肿瘤效果。溶瘤病毒可以通过插入基因的方式改造成携带外源治疗基因的重组型溶瘤病毒。改造溶瘤病毒治疗神经胶质瘤的研究正在进行中，但是大部分改造的工程病毒只表达单一的免疫刺激细胞因子或配体，不足以完全刺激机体的免疫应答。如何控制溶瘤病毒所携带的多个外源基因的表达时序实现持续有效的免疫刺激，是突破胶质瘤高度抑制的肿瘤微环境的关键。溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂、干扰素等药物联合治疗神经胶质瘤的研究也正在初步开展，这些联合疗法的临床安全性和有效性有待进一步在临床试验中验证。
 

出自《溶瘤病毒在神经胶质瘤治疗中的研究进展》作者陈珺，黄承浩。