ATR/ATM作为上游检查点起始激活组件，是维持干细胞的稳态的第一道关卡。ATR和ATM调节DNA损伤中p53的激活，两种激酶的缺失都会导致干细胞快速耗竭。研究表明，ATR检验点激酶的缺陷，会导致干细胞更新能力的降低和组织稳态失衡，DNA损伤修复能力下降以及与衰老表型的过早出现。而下游CHI1和p16的表达随着年龄的增长而增加，导致老年干细胞相比于年轻干细胞，更易受DNA损伤的影响。ATM检验点的缺失也会加重DNA损伤积累并加速组织衰老。我们最近的研究也发现，在DNA损伤药物和ATR抑制剂共同处理后的干细胞，其细胞衰老程度显著增加，表现为B-半乳糖普酶阳性细胞增多，DNA损伤标志物表达增加，细胞活力下降。
 

在端粒功能障碍的小鼠中，ATR的活性可被核酸外切酶间接调控，Exol位于端粒末端，通过DNA末端切除在功能失调的端粒诱导产生DNA损伤信号，从而磷酸化ATR和CHK1产生单链DNA，激活DNA损伤检查点改善辐射诱导的干细胞周期阻滞和DNA损伤诱导的组织衰老。此外，在端粒功能障碍的哺乳动物中，Exol的缺失降低了ATR活性以及p53的生成，导致细胞周期阻滞和凋亡的减少，维持了干细胞和组织的功能并延长了哺乳动物的寿命。
 

出自《DNA损伤检验点及其在干细胞衰老过程中的调控作用》作者朱鑫鑫，许艳，肖建辉.