溶瘤病毒的抗癌作用2021-10-18 09:33:56
溶瘤病毒是一种能够特异性地感染肿瘤细胞，在细胞中增殖、裂解肿瘤细胞，并刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应，但不影响正常细胞的病毒。溶瘤病毒分为两类，即天然病毒株和基因改造病毒株。溶瘤病毒通过两种途径发挥抗肿瘤作用。其一是通过在肿瘤细胞内增殖，直接裂解肿瘤细胞，肿瘤细胞裂解释放的子代病毒继续感染周围的肿瘤细胞，扩大抗肿瘤反应；其二是引发全身的抗肿瘤免疫反应，首先溶瘤病毒的侵入对肿瘤微环境中已存在的免疫细胞产生强大的刺激作用，激活肿瘤微环境中的免疫反应。其次溶瘤病毒感染肿瘤细胞后能够促进炎症因子的释放，如TNF-α、INF-γ和单核细胞趋化蛋白-1，激活非特异性抗肿瘤免疫反应。再次，裂解的肿瘤细胞释放大量TAA至微环境中，促进机体对肿瘤抗原的识别，激活CTLs介导的特异性抗肿瘤免疫反应。最后，为增强溶瘤病毒的感染能力和免疫原性，剔除某些致病基因，并插入外源性治疗基因，使其具有产生某些特殊细胞因子的能力（如 GM-CSF、TNF 等），进一步增强抗肿瘤反应。T-VEC是由Ⅰ型单纯疱疹病毒（ HSV-1）经过基因工程改造而成，敲除了 ICP34.5基因和ICP 47基因，并插入表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF的基因。ICP34.5基因的编码产物是主要的神经毒性因子，并且具有抗干扰素作用，删除 ICP34.5 基因后，病毒在干扰素途径完整的正常细胞中的复制被抑制，却可以在迅速分裂的肿瘤细胞中复制。ICP47基因的表达产物会阻断抗原提呈，所以删除ICP47基因能够增强被感染细胞的免疫原性，同时也能够促进下游HSV US11基因的表达，后者的表达产物能够促进病毒在肿瘤细胞内增殖。
GM-CSF 通过吸引和诱导骨髓源前体细胞增殖和分化，募集、活化树突状细胞来增强抗肿瘤免疫应答。T-VEC的获批基于一项前瞻、随机、开放的Ⅲ期临床试（OPTiM），该试验共招募了 436 例IIIb、IIIc或IV期的恶性黑色素瘤患者，其中295例患者接受肿瘤病灶内注射T-VEC治疗、141例患者接受肿瘤病灶注射GM-CSF治疗。主要研究终点是持续缓解率，持续缓解要求客观缓解时间达6个月。次要终点为总生存期和客观缓解率。结果显示T-VEC组的DRR为16.3％，而对照组仅为 2.1％；T-VEC 组的中位 OS 为 23.3 个月，较对照组延长了4.4个月；T-VEC组的总缓解率也显著高于对照组（26.4％ vs 5.7％）。该试验中 T-VEC 激发了强大的局部抗肿瘤免疫反应，64％的注药病灶瘤体积缩小50％以上；
更值得注意的是，34％的非注药的非内脏器官病灶和15％的内脏器官病灶瘤体积缩小超过 50％，意味着 T-VEC 也可以激发全身的抗肿瘤免疫反应。2015年10月27日，美国食品和药品管理局批准了 Amgen公司的Ⅰ型单纯疱疹重组病毒 T-VEC 用于术后复发的不可切除的侵犯皮肤、皮下和淋巴结的恶性黑色素瘤患者的治疗。
出自《溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂在恶性黑色素瘤中的应用》作者张晓,李幸，汪治宇审。
上一篇： 溶瘤病毒促进肿瘤相关抗原的释放
下一篇： 免疫检查点抑制剂的抗癌作用
