PSC-CM为研究CPVT提供了一个新的平台2023-08-17 08:53:35
儿茶酚胺敏感性室速是一种遗传性心律失常，其特征在于情绪和身体应激诱发的室性心律失常，目前认为是由于CM钙处理异常引起的。大多数患者具有RYR2和心脏钙粘连蛋白的变异，导致舒张期肌质网的钙渗漏从而引起心律失常。然而，这些变异导致钙离子释放缺陷的确切机制尚不完全清楚，而iPSC-CM为研究CPVT提供了一个新的平台。ITZHAKI等从1例RYR2包含杂合突变的CPVT患者的成纤维细胞重新编程得到iPSC，研究发现CPVT来源iPSC-CM和对照iPSC-CM之间的基线动作电位上无差异，然而，以更快的间隔起搏导致69％的CPVT来源iPSC-CM出现迟后除级，而健康对照iPSC-CM的这一比例仅为11％，此外，作者通过钙成像证明，肾上腺素能的刺激和更高的钙浓度可以通过更快的起搏对心肌钙瞬变造成影响，使其加剧。FATIMA等和NOVAK等发现类似的结果，他们分别从另一个RYR2突变个体和CASQ2突变个体构建了iPSC-CMs，获得了相同的结果，表明异丙肾上腺素对心律失常和舒张期钙离子升高的倾向增加。同时，基于这些模型发现了丹曲林、毒胡萝卜素（细胞内钙释放剂）、S107（RYR稳定剂）、CAMKII抑制剂、普萘洛尔等均能改善CPVT的疾病表型，这些结果表明疾病特异性iPSC在未来将可用于遗传心律失常疾病的药物筛选中。
遗传性心肌病的发生与基因突变等异常导致CM功能改变有显著的相关性，但是由于心肌疾病在体内复杂的发生发展过程，以及对细胞病理生理学的研究不足，阻碍了心肌病疾病模型的构建，因此心肌病的病因学仍未阐明。基于膜片钳等工具对CM电生理特性的有效检测，iPSC在心律失常性疾病中得到了广泛的应用，然而，iPSC-CM是否可以对心肌病进行功能建模，是否可以在体外分析收缩功能异常以验证心肌病的细胞表型，这些都存在较大的疑问。随着目前检测手段的不断提高，iPSC在心肌病的体外研究中已得到了广泛的应用。
出自《诱导多能干细胞在遗传性心脏疾病模型中的应用与机制》作者马阳光，张雅永，孟明耀.
下一篇： LMNA突变与DCM的发生具有相关性
