从药物筛选和个体化治疗的角度看,利用不同来源的PCa样本建立不同的原发性或转移性PCa类器官,并通过结合高通量筛选技术可批量获得抗PCa药物和高效预测 PCa 病人对不同药物的反应,有助于加速推动开发针对 PCa 异质性特征的治疗方案。从研究耐药机制的角度看,利用 CRISPR/ Cas9 和shRNA 技术对 PCa 类器官进行表达干扰操作,可以分析耐药性基因的功能,有针对性改进一线治疗药物或研发新的个体化药物。虽然PCa类器官建模已取得较多进展,上皮性和神经内分泌性 PCa 类器官模型已被建立,但目前为止,神经内分泌细胞的类器官培养方法尚未成熟,还有许多问题需要进一步探讨。 为了更好的体现PCa的临床异质性,未来还需要不断改进培养条件以更好地支持不同类型前列腺癌细胞的生长,进一步研究肿瘤微环境和成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞等的作用,使 PCa 类器官组织结构更好地代表体内PCa的组成。
 

同时,PCa类器官依旧存在一些缺点。总体培养成功率较低,限制了临床多样性前列腺癌模型的广泛开发。如Gao等利用转移性前列腺癌活检标本培养连续传代的类器官,总体成功率仅有15％ ~20％。（2）缺乏从雄激素依赖性到CRPC的模型,mCRPC 的模型就更少。 目前PCa患者材料来源有限,特别是很难获得 mCRPC 患者的临床样本,因此建立PCa类器官生物资源库的困难较多,造成目前可用的 CRPC 类器官数量很少,不能完全代表临床疾病的异质性,这使得类器官在PCa研究中的应用受到限制。（3）PCa类器官建模还受到一些培养条件的限制,如培养出的 PCa类器官只含有上皮细胞和（或）基质细胞,还缺乏某些肿瘤组分,如免疫细胞、血管成分等等。 目前具有免疫兼容性微环境的 PCa 类器官模型尚未开发,无法进行免疫治疗方面的研究。

另外PCa类器官的某些培养基成分会影响药理反应,如 EGF 可能会影响 PCa类器官对药物的敏感性。 总之,还需要对PCa类器官的培养条件不断优化,构建更加适应 PCa 不同突变背景的肿瘤微环境,进一步提高 PCa类器官培养的成功率,以期获得更多不同表型和基因型的PCa类器官,特别是构建从 HNPC 到CRPC直至mCRPC发生的模型,充分展示PCa临床异质性,构建相应的类器官库。综上所述,类器官在PCa异质性研究方面虽然已取得一定的进展,但仍存在许多挑战,还需要不断进行探索。 相信随着相关技术的发展,PCa 类器官的建模体系会不断完善,逐步形成 PCa 生物资源库,最大限度展示其临床特征,成为 PCa 首选的临床前疾病模型。

出自《类器官模型在前列腺癌异质性研究中的应用》作者周丽桂,张永斌,师长宏。