一是基因突变（如 AR、 ETS、 TP53和PTEN 基因等突变）导致AR信号通路的激活;二是旁路信号GR（glucocorticoid receptor,糖皮质激素受体）通路的激活促进 GR的表达;三是在治疗过程中,肿瘤细胞从依赖于药物靶标转换为不依赖于药物靶标,从而获得耐药性。上述耐药机制需要在模拟 PCa 表型和基因型的模型系统中进行验证,相应的异质性PDOs模型需要展示各自的耐药机制。 目前雄激素敏感的PCa和CRPC类器官模型均已建立,也有通过诱导产生CRPC转化的模型,同时利用CRISPR/ Cas9或慢病毒转染技术对PCa 类器官的特定基因进行基因编辑操作,可使PCa 类器官成为快速检测不同特异性突变对抗肿瘤药物影响的平台,为研究 PCa 耐药的分子机制提供支持。
 

Pappas等利用前列腺癌类器官模型发现p53基因的缺失不会引起对雄激素分子的抵抗,Pten 基因的缺失则增加了对抗雄激素药物的抗性,而p53和Pten的双重缺失导致了对第二代抗雄激素的完全抵抗。另外,还发现了前列腺类器官培养基组成会影响药物反应,如EGF是小鼠和人类前列腺类器官培养基的组成部分,但它可以大大降低对抗雄激素的敏感性,影响PCa耐药机制的研究。 因此,类器官培养有助于在体外通过构建异质性PCa模型,并借助基因编辑技术研究特定基因对 PCa 耐药的影响,从而促进一线治疗药物的改进,或是寻找出新的治疗靶点提高新药研发效率。
 

出自《类器官模型在前列腺癌异质性研究中的应用》作者周丽桂,张永斌,师长宏。