ROCK是神经元肌动蛋白动力学的重要调节器2024-02-06 09:37:03
Apitegromab联合SMN上调药物能够增加SMA小鼠的肌肉质量和力量。针对Apitegromab的药理学、药代动力学和跨多个物种的安全性实验研究结果显示,每周给予猴子和大鼠静脉注射高剂量的Apitegromab,未发生与治疗相关的不良事件和药物耐受性方面的问题,同时能实现持续的血药浓度和靶向功能,没有观察到对幼年大鼠的神经发育、运动和生殖结果的不利影响。针对健康成年受试者进行的一项第一阶段的双盲安慰剂对照研究中,受试者接受单次静脉注射1、3、10、20、30 mg/kg的Apitegromab或安慰剂,或多次静脉注射10、20、30mg/kg的Apitegromab或安慰剂。治疗后血清肌肉抑制素持续升高,且呈剂量依赖性,安全性好,耐受性好。ROCK通路是第一个可能的独立于SMN的靶点。ROCK是神经元肌动蛋白动力学的重要调节器,对运动神经元突触的功能至关重要。ROCK活性的变化与SMN蛋白与profilin2a直接相互作用有关。profilin2a是一种特异性的、在神经元中表达的肌动蛋白结合蛋白。SMN蛋白的缺失导致ROCK 与profilin2a结合增强,进而介导病理变化。SMN导致了普遍的剪接缺失,SMN蛋白参与神经元肌动蛋白细胞骨架,直接与profilin2a相互用,SMN蛋白的缺失会增加其上游ROCK对profilin2a的作用,使profilin2a变得过度磷酸化,导致肌动蛋白细胞骨架的神经元特异性失调。Coque等研究发现ROCK抑制剂治疗SMA小鼠可延长其寿命,改善骨骼肌和神经肌肉连接病理,但不能防止运动神经元变性。
出自《脊髓性肌萎缩症的靶向治疗研究进展》作者王康,赵慧,时倩.
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