此外，Pan等人提示，写入蛋白质METTL3通过增加非酒精性肝病相关的HCC细胞的胆固醇合成，参与CD8+T细胞内质网应激导致的PD-1上调；在HCC细胞中单独使用METTL3抑制剂或联合抗PD-1药物，可明显恢复抗PD-1免疫治疗效果；值得注意的是，单独使用抗PD-1却未观察到明显效果，这可能与除增敏免疫治疗外，拮抗m6A蛋白还能靶向不同于抗PD-1治疗的肿瘤克隆有关。
 

此外，另有研究提示，HCC中的高胆固醇状态还能促进免疫抑制性细胞的增殖分化，但METTL3是否参与高胆固醇介导的免疫抑制细胞增殖过程，尚需要进一步探索。Chen等人进一步揭示，m6A修饰引发的非免疫检查点介导的CD8+T细胞耗竭过程。HCC细胞中增强的FTO去甲基化作用抑制了YTHDF2对GPNMBmRNA的降解，后者不仅抑制巨噬细胞向M1极化，还以外泌体方式与CD8+T细胞表面多配体蛋白聚糖结合，诱发CD8+T细胞耗竭和抗PD-1治疗抵抗；小鼠异种原位移植模型中联合使用FTO抑制剂CS2和PD-1抑制剂对比仅用单药明显改善了瘤体抑制效果。综上而言，HCC细胞可通过m6A修饰诱导抑制性信号的产生沉默CD8+T细胞，导致免疫治疗抵抗。
 

出自《m6A 甲基化修饰及功能相关蛋白质在肝癌免疫和靶向治疗耐药中的作用》作者:张乐杰,秦琼.