FTO抑制剂可有效扭转DC细胞内的m6A水平2024-09-05 08:50:18
研究提示，其部分原因在于HCC组织中失调的m6A介导产生抑制性免疫微环境、上调免疫抑制信号和剥夺营养来源，通过沉默CD8+T细胞的方式致 HCC逃逸抗PD-1/L1治疗，具体机制呈现在Fig.1A中。抑制m6A调节因子可有效抑制上述过程并恢复免疫治疗敏感性，展现出克服HCC免疫治疗耐药的巨大潜力。抑制性的肿瘤免疫微环境由肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞和免疫因子等多种组分构成，m6A通过影响其中的免疫细胞间接介导CD8+T细胞沉默过程。骨髓源性抑制细胞是慢性信号刺激下由未成熟髓样细胞分化而来的免疫抑制性细胞，在HCC的肿瘤免疫微环境中抑制效应细胞的激活。
Wang等人发现，在HCC细胞中上调的阅读蛋白YTHDF1通过结合EZH2mRNA的m6A位点的方式诱导IL-6分泌增加，导致HCC环境中的MDSC富集并耗竭CD8+T细胞；在小鼠模型中抑制HCC细胞YTHDF1的表达可有效抑制MDSC富集，从而解除T细胞沉默并增强抗PD-1治疗的敏感性。另有研究发现，接受放射治疗后的MDSC细胞阅读蛋白质中YTHDF2上调，后者以m6A依赖的方式增强NF-κB信号并造成CD8+T细胞耗竭；利用-YTHDF2抑制剂联合放射后免疫治疗，可显著抑制小鼠体内肿瘤生长。热消融联合ICI治疗是早期HCC治疗的一线方案，其依赖树突状细胞等抗原呈递细胞呈递HCC细胞破坏后产生的抗原，以启动机体免疫反应。Xiao等人发现，FTO抑制剂可有效扭转DC细胞内的m6A水平，促进热消融术后DC的成熟和提呈功能并促进CD8+T细胞激活，从而大幅提升抗PD-1治疗的敏感性。
出自《m6A甲基化修饰及功能相关蛋白质在肝癌免疫和靶向治疗耐药中的作用》作者:张乐杰,秦琼.
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