组蛋白甲基化动态平衡在细胞命运转换中的关键作用2025-04-23 08:34:29
一系列调节表观遗传学状态的小分子可以促进体细胞性质的擦除并增强早期转变的效率，从而促进人CiPS细胞的生成。值得注意的是，在这个早期阶段使用的调节表观遗传修饰水平的小分子大多靶向激活性的表观遗传标记（如H3K4/K36/K79甲基化等）。这些小分子可能在关闭体细胞中活跃表达的基因方面发挥了重要作用，从而促进体细胞性质的擦除。负责催化H3K79甲基化的组蛋白甲基转移酶DOT1L被认为是转录因子介导重编程的障碍之一，抑制其活性可以显著提高iPS细胞的诱导效率。通过分析H3K79me2在全基因组的分布情况，研究人员发现，DOT1L的抑制促进了在OSKM重编程的初期阶段成纤维细胞特异基因的沉默。在OSKM介导的重编程中，全基因组范围的H3K36甲基化水平降低可以抑制细胞对TGFβ信号的响应，通过抑制成纤维基因的表达来诱导细胞进入可塑性状态，从而显著加快重编程速度和提高效率。这些发现与化学重编程中利用化学小分子降低H3K79和H3K36甲基化从而促进早期体细胞性质的擦除一致，显示了不同重编程体系在基本原理上具有一定的共性，通过不同的方式实现对原有体细胞性质的擦除是实现细胞命运重编程的关键之一。
然而，在OSKM介导的重编程中，H3K4甲基化水平的降低被发现会严重抑制iPS细胞的产生，但Menin-MLL（催化H3K4甲基化）抑制剂在化学重编程早期加入可以大幅提高CiPS细胞的诱导效率。组蛋白乙酰基转移酶KAT3A/B和KAT6A在最新的研究中被发现是限制化学重编程的重要表观遗传学障碍，抑制该靶点可以显著加快化学重编程诱导人CiPS细胞的速度，提高原先较难重编程体细胞的重编程效率。
出自《化学重编程诱导人多能干细胞研究进展》作者:成林,邓宏魁.
