人类体细胞重编程中独特的高可塑性中间状态特征解析2025-04-23 08:36:18
机制分析发现，KAT3A/B抑制剂A-485和KAT6A抑制剂WM-8014的加入在化学重编程早期加速体细胞相关基因的关闭，并使下一个阶段需要激活的基因处于更加待激活的表观遗传学状态，从而缩短了诱导时间。有趣的是，这两个小分子在OSKM介导的重编程中并没有表现出类似的明显促进作用。这些结果反映了化学重编程早期细胞命运调控的独特性。化学重编程为研究人体细胞命运决定和维持提供了全新的平台，帮助揭示细胞命运调控的关键障碍和普遍规律。除擦除体细胞性质外，在人CiPS细胞诱导过程中观察到的另一个重要且独特的特征是高可塑性中间状态细胞的出现。该中间状态细胞在重编程过程中短暂出现，主要有以下几点特征：体细胞基因网络的下调；一系列和胚胎发育相关基因的上调；细胞增殖能力提升；发生广泛的DNA去甲基化。以上特征都提示了该中间状态细胞的去分化和高可塑性状态。高可塑性中间状态细胞中激活的胚胎发育相关基因尤其与附肢或肢体的发育和再生高度相关，在转录谱上与人胚胎肢芽细胞或蝾螈断肢再生期间产生的前体细胞具有高度的相似性。
该高可塑性状态的基因调控程序对于化学重编程诱导人CiPS细胞是必需的，抑制该程序的建立会阻碍重编程的发生，加强该程序的建立可以促进人体细胞化学重编程。这一人体细胞化学重编程所特有的现象在小鼠化学重编程体系或OSKM重编程体系中并未观察到，显示了人类细胞可塑性与再生基因程序的独特调控机制。对OSKM重编程和化学重编程中细胞转录组的整合分析显示，两种重编程方法经历了不同的分子途径，在OSKM重编程的中间状态细胞中未检测到与再生相关基因的富集。LIN28A在OSKM重编程的最后阶段被激活，标志着多能性网络的成熟；而在化学重编程中，LIN28A在重编程的起始阶段就开始表达，远早于其他多能性基因的激活，表明LIN28A主要在化学重编程的初始阶段促进去分化并增强细胞可塑性，类似于其在再生过程中的功能。
出自《化学重编程诱导人多能干细胞研究进展》作者:成林,邓宏魁.
