神经退行性疾病中线粒体功能修复与干细胞治疗策略2025-06-05 08:34:25
此外，也有研究发现可以通过靶向调控ETC从而精准调控ROS水平来阻止肿瘤细胞的过度增殖。Martin等人在果蝇的致癌性RasV12突变体中发现ISCs胞内ROS水平上升引起增生，通过ROS抑制剂S1QELs，能够显著抑制ISCs的增生。Mandal等人应用阿托伐克酮降低MCIII的活性能引起ROS的上升，导致线粒体呼吸抑制、能量减少和氧化应激，从而抑制卵巢癌肿瘤细胞和干细胞样细胞的生长和克隆形成。上述研究表明，通过调控ETC介导的肿瘤细胞ROS水平改变可以作为癌症治疗的一个潜在策略。值得注意的是通过药物调控ETC介导的ROS水平变化，从而实现对干细胞的细胞周期调控具有药物浓度依赖性，比如更高剂量的鱼藤酮具有抑制干细胞增殖的作用,而使用低剂量的鱼藤酮则会引起轻度的线粒体氧化应激，反而促进癌症干细胞的增殖。因此，近年来通过发掘内源性lncRNA，靶向调节线粒体功能，干预癌细胞增殖成为研究热点。研究发现调节一些lncRNA如NLUCAT1、H19和HULC可以增强癌细胞克服线粒体氧化应激的能力，促进癌症发生。
在神经疾病的治疗中，通过改善NSCs的ETC功能从而调控ROS水平也可以修复受损组织，恢复其功能。亨廷顿病是一种由HTT基因CAG三核苷酸重复扩增引起的遗传型神经退行性疾病，Carla等研究发现HD患者衍生的诱导多能干细胞和分化的NSCs表现出较低的线粒体呼吸、细胞色素c的外泌体释放、ATP/ADP降低、PGC-1α和MCIII亚基表达和活性降低，并且高度依赖于糖酵解，且胞内丙酮酸脱氢酶失活。同时，HDiPSC和HD-NSC线粒体中ATP合酶逆转和钙潴留增加。在HD iPSC和HD NSC中也观察到ROS的增加，以及UCP2 mRNA水平的降低。HDiPSC和衍生的HD-NSC中利用CRISPR/Cas9技术精准敲除CAG重复能显著改善ETC功能和ROS水平，临床结果表明HD患者神经系统复杂代谢和线粒体功能障碍得到缓解。
出自《线粒体电子传递链通过活性氧分子调控干细胞命运的机制及应用》 作者:孙玲，陈菲
