线粒体电子传递链在干细胞命运调控中的非经典功能探索2025-06-05 08:36:45
在心血管疾病疾病的治疗中，通过引导干细胞向特定类型细胞分化，可以修复受损组织或细胞器，恢复其功能。线粒体磷酸盐载体是一种线粒体溶质载体蛋白，由SLC25A3基因编码，它的主要功能是通过线粒体内膜输送氧化磷酸化关键底物-磷酸盐。临床研究发现，大多数SLC25A3纯合或复杂杂合突变的患者表现为乳酸性酸中毒、心脏肥厚和过早死亡。Li等利用CRISPR-Cas9技术，生成基因突变的人诱导多能干细胞衍生心肌细胞携带SLC25A3敲除或错译突变，这些SLC25A3-KO或错配突变hiPSC-CMs表现出与心肌肥大相关的疾病表型，包括舒张功能障碍、Ca2+稳态失衡和线粒体耗能代谢功能障碍等。进一步的研究表明，SLC25A3-KO的hiPSC-CMs中糖酵解副产物的积累与Ca2+稳态失衡之间存在潜在的联系。最后，通过线粒体与受体细胞的共灌注方法来观察移植后SLC25A3-KO和错义突变hiPSC-CMs的影响，揭示线粒体移植在挽救slc25a3相关HCM中的前瞻性治疗意义。此外，利用线粒体自噬机制，清除受损和功能异常的线粒体，减少ROS的产生，也可以保护干细胞免受氧化应激的损伤，提高其存活率和功能。因此，深入研究线粒体电子传递链和活性氧在干细胞命运调控中的作用，将为开发新的治疗方法提供重要的科学依据。
ETC在干细胞生物学中的作用远超出其传统的能量供应功能，它通过线粒体内的电子传递过程调控ROS的生成水平，从而深刻影响干细胞的自我更新和分化能力。过高的ROS水平会导致氧化应激，损伤干细胞DNA并加速衰老，而适度的ROS则能作为信号分子促进干细胞增殖和分化。因此，综合利用上调（基因过表达）和下调（包括基因敲除，RNAi和lncRNA等）ETC上下游基因表达，并联合使用复合体靶向药物，精准调控ETC各个复合体的活性，从而实现干细胞内ROS水平的精细调节，以达到对干细胞自我更新和分化过程的精确控制，将成为该研究领域的核心挑战。
出自《线粒体电子传递链通过活性氧分子调控干细胞命运的机制及应用》 作者:孙玲，陈菲
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