最近一年, 已有多家国内企业按照“药品”申请开展rAAV基因治疗制品的临床试验或注册申请前的沟通交流。但是, 相对于以细胞为载体的体外基因治疗产品而言, 国内病毒载体基因治疗产品相关的技术指导原则的制定和发布相对滞后, 监管部门缺乏实际产品的审评经验。本文结合国外 rAAV基因治疗制品的最新研发进展和已上市rAAV产品的审评实例, 探讨此类产品药学研究内容与评价要点, 以期促进国内同类产品的注册申报与临床转化。
 

AAV是一类无包被膜,具有二十面体结构,大小为20～26nm的细小病毒。AAV最初作为腺病毒的污染成分被发现, 系天然的复制缺陷型病毒, 只有在辅助病毒 （腺病毒、疱疹病毒） 存在的条件下才具有复制能力, 同时对人类无致病性, 具有良好的生物安全性。AAV含有大小4.7 kb单链DNA基因组, 其中包括可编码病毒复制和整合相关蛋白的rep基因、编码衣壳蛋白的cap 基因和编码辅助激活蛋白的 app 基因等。根据衣壳蛋白的不同, AAV可分为 12种血清型和 100多种变体。不同血清型对人体不同组织的靶向性和感染效率存在差异, 如: AAV8对肝脏组织细胞感染效率较高, AAV1和AAV9则分别对心脏细胞和骨骼肌细胞更为敏感。与其他病毒载体相比, 由 AAV改造而来的rAAV载体具有结构简单、无致病性, 可感染分裂期/非分裂期细胞, 不整合至基因组等优势, 是目前基因治疗中应用较多的病毒载体之一。目前在临床试验中应用最多的是rAAV2, 而rAAV9可穿过血脑屏障,可应用于治疗中枢系统疾病。
 

出自《关于重组腺相关病毒基因治疗制品药学评价的思考》作者刘伯宁, 徐隆昌, 韩冬梅。