但近年, 药审中心陆续收到了多家国内企业申请开展 rAAV制品临床试验的沟通交流申请。相对于工艺研究成熟、质量表征充分的重组蛋白产品, rAAV制品的药学开发与评价存在着诸多挑战。如: 原材料方面, 病毒包装细胞、培养基中动物源成分均存在内外源因子污染可能; 永生化细胞或肿瘤细胞系作为生产细胞基质时, 存在着癌基因转移的风险。生产工艺方面, 目前应用较多的多质粒瞬转工艺批间一致性差、产能放大受限。若使用辅助病毒生产,终产品存在病毒污染/残留的可能。质量研究方面, 病毒颗粒存在多种复杂的产品相关杂质（空病毒、错误DNA包装病毒、不具感染力病毒等）, 较难在质控中通过单一项目控制产品纯度。效力分析方法需体现目的基因转移、表达与功能, 分析方法开发具有难度, 且自制标准品稳定性差。上述问题均为 rAAV基因治疗产品的药学研究与加速审评提出了挑战。
 

目前, 国内外尚无针对rAAV基因治疗产品专门的技术指导原则。审评实践中主要依据的技术指导原则仍然是2003年3 月发布的《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》。此外, 2020版《中国药典》中拟增加的《人用基因治疗制品总论》将对病毒类基因治疗制品 的生产和质量控制提出通用性技术要求。国际上, 欧盟EMEA于2018年发布了《关于基因治疗产品质量、非临床和临床指导原则》,美国FDA也在同年发布了《人类基因疗法申请临床试验药学信息》等6项基因治疗指导原则。上述指导原则和技术文件, 将是未来此类产品药学评价的主要技术依据。
 

出自《关于重组腺相关病毒基因治疗制品药学评价的思考》作者刘伯宁, 徐隆昌, 韩冬梅。