表观遗传调控在乳腺癌干细胞耐药性中的分子基础2025-07-09 08:37:31
在乳腺癌及其他实体瘤中，处于静息状态的CSCs在患者治疗前即已存在，并在放化疗过程中逐渐积累。这些细胞具有高度的耐药性和再生能力，能够在治疗结束后长期残存于患者体内，形成循环肿瘤细胞。CTCs通过血液循环扩散至远端组织，最终在转移部位形成播散性肿瘤细胞，保持潜伏状态数年。相关研究显示，肿瘤抑制基因P53的沉默会促进BCSCs分裂，增强其自我更新能力，从而促进肿瘤的复发。双特异性蛋白磷酸酶6通过调控细胞外调节蛋白激酶1/2的磷酸化水平，影响乳腺癌细胞的存活、增殖和干性维持。HER3/神经调节蛋白1信号可上调DUSP6，增强细胞抗HER2靶向治疗的耐药性。高表达DUSP6与乳腺癌的耐药及复发密切相关，抑制DUSP6能够重塑ERK信号通路，通过减少BCSCs的数量改善治疗效果。Tet甲基胞嘧啶双加氧酶1和TET3通过催化5-甲基胞嘧啶向5-羟甲基胞嘧啶转化，调控DNA的表观遗传状态。有研究证明，TET1及其依赖的5hmC介导了过氧化氢依赖性的基因表达级联反应，驱动TNBC中BCSCs自我更新和扩增，从而增强肿瘤细胞的生长和复发潜能。此外，高表达蛋白磷酸酯酶1和谷胱甘肽硫转移酶1能够抑制化疗诱导的BCSCs增殖，并延缓肿瘤复发。
同时，溶质载体家族7成员11和谷氨酸半胱氨酸连接酶在谷胱甘肽的合成中发挥关键作用，在抗氧化应激和维持BCSCs干性中至关重要。EMT是肿瘤细胞获得迁移与侵袭能力的关键步骤：上皮细胞丧失极化特性和黏附能力，获得间充质样迁移能力及细胞外基质重塑能力，从而脱离原发病灶并向远处组织或器官转移形成转移灶。在TNBC中，EMT标志物波形蛋白上调，与预后不良密切相关。HER2过表达通过激活STAT3通路，促进乳腺上皮细胞发生EMT及BCSCs转移。
出自《乳腺肿瘤干细胞在乳腺癌发生、发展及耐药中的作用》 作者:张宏博，孙凤桂，孙建伟.
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